抗胆碱能药物在慢阻肺治疗中占据重要地位

本报记者 白毅慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病，由于患病率及死亡率高而受到世界各国重视，探索新型和更有效的治疗方法成为必然趋势。近日在贵州省贵阳市召开的第四届全国慢..

本报记者 白毅

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病，由于患病率及死亡率高而受到世界各国重视，探索新型和更有效的治疗方法成为必然趋势。近日在贵州省贵阳市召开的第四届全国慢性阻塞性肺疾病学术会议期间，国内COPD治疗领域的专家在“2009思力华专家会”上强调，临床上应重视长效支气管扩张剂，特别是长效抗胆碱能药物在COPD治疗中的作用，并根据具体情况，选择合适的药物，以使患者受益。

胆碱能机制在COPD发病中起重要作用

北京协和医院蔡柏蔷教授介绍说，COPD是一种进行性加重的慢性气流受限性疾病。气流受限导致患者呼气期间气体过度滞留肺中，进而导致患者出现呼吸困难、运动耐量下降、生活质量恶化、死亡风险增高等危害。国家“十五”课题最新统计数据显示，我国40岁以上人口中，COPD患病率约为8%。据此估计全国有4000万例COPD患者，死亡100万例/年，致残500～1000万例/年。

目前，常用的COPD治疗药物有支气管扩张剂、糖皮质激素等。其中，支气管扩张剂已被视为COPD治疗的基石。常用的支气管扩张剂包括β2受体激动剂（长效剂型有沙美特罗、福莫特罗等，短效剂型有沙丁胺醇等）、抗胆碱能药物（长效剂型有噻托溴铵，短效剂型有异丙托溴铵等）及茶碱类药物，而抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的一类支气管扩张剂。

其实，早在三四百年前，人类就已经观察到抗胆碱能药物具有明显缓解喘息的作用，并开始应用抗胆碱能药物治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病，且取得了一定的疗效。近十余年来，随着对COPD病理生理机制的进一步了解，对该类药物有了新认识，特别是新型的抗胆碱能药物临床药理作用显著而全身副作用少，目前已广泛用于 COPD的临床治疗。近年来，选择性抗胆碱能药物的问世将COPD的临床治疗又向前推进了一大步。

北京大学第三医院姚婉贞教授在专家会上作了“抗胆碱能药物从基础到临床”的报告。她指出，支配气道的副交感神经节后神经元的递质是乙酰胆碱，效应器上的受体即为毒蕈碱受体（简称“M受体”）。目前已确定5种M受体亚型（M1、M2、M3、M4和M5），其中，M1、M2和M3这3种受体存在于人的肺组织中。现有的抗胆碱能药物包括异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵，系通过与内源性乙酰胆碱竞争性结合Ｍ受体而发挥疗效。她强调，“COPD患者气道阻塞最主要的可逆机制就是胆碱能性气道收缩，抗胆碱能药物针对这一重要可逆因素发挥了作用。”最近，在有关COPD相关的基础研究领域取得了不少进展，从而使研发新的抗胆碱能药物成为可能。

根据不同病情特点合理选择药物

在COPD的治疗中，支气管扩张剂、糖皮质激素等药物的应用时机有何不同？抗胆碱能药物又有哪些优势呢？在会上，不少参会代表向专家提出这样的问题。广州呼吸疾病研究所副所长陈荣昌教授强调，治疗COPD的用药一定要有循证医学方面的证据，要根据药物的作用机理和患者的治疗反应进行选择。

在2008版《慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南》及我国2007版的《慢性阻塞性肺部疾病诊治指南》中，将COPD严重程度的分级按照肺功能分成４级：I级(轻度)、Ⅱ级(中度)、Ⅲ级(重度)、Ⅳ级(极重度)。作为目前的主要治疗手段，从轻度开始，即可按需使用短效支气管扩张剂，而一旦达到中度，即应使用一种或一种以上长效支气管扩张剂作为维持治疗。COPD患者迷走神经张力增高是导致气道阻塞和气流受限的主要原因，抗胆碱能药物能够通过抑制迷走神经作用而缓解气道阻塞和气流受限，并且这一作用随着气道口径的扩张而呈几何级数增加。由于这些原因，抗胆碱能药物是治疗COPD最有效的一类支气管扩张剂。其中，长效药物噻托溴铵优于短效药物如异丙托溴铵和氧托溴铵。“长效β2受体激动剂也具有支气管扩张作用，可以和吸入型抗胆碱能药物联合使用，并使两类药物的支气管扩张效应叠加。”蔡柏蔷教授谈到，“上述指南中就强调，联合应用支气管扩张剂比单独使用更有效，能更显著缓解临床症状、改善肺功能和减少不良反应的发生。据他介绍，目前一种长效抗胆碱能药物与长效β2受体激动剂的新型联合吸入型药物正在研发之中。”

鉴于COPD气道炎症与哮喘气道炎症具有截然不同的特征，吸入型糖皮质激素在COPD治疗领域的应用价值远不如其在哮喘治疗领域的应用价值。GOLD指南和中国指南都明确指出，吸入型糖皮质激素仅适用于重度和极重度、且反复出现急性加重的COPD患者，而且，目前没有证据显示吸入型糖皮质激素会对COPD疾病进程产生积极影响。近来，国内包含吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂的联合剂型主要包括布地奈德／福莫特罗、氟替卡松／沙美特罗这两种。基于指南对于吸入型糖皮质激素的治疗时机的推荐，上述药物也应限制在重度或极重度、且反复出现剂型加重的COPD患者中使用。会上，多位专家强调：“对COPD患者不推荐长期口服糖皮质激素治疗”。

循证医学证据支持尽早开始长期维持治疗

COPD是一种慢性疾病，需要长期维持用药和长期观察。蔡柏蔷教授及陈荣昌教授分别介绍了迄今规模最大的COPD临床研究之一——“UPLIFT研究”（噻托溴铵对肺功能的潜在长期影响）的总体结果和亚组分析结果。长达4年的UPLIFT研究，为抗胆碱能药物噻托溴铵的长期疗效和安全性提供了有力的注脚。

蔡教授谈到，具有里程碑意义的UPLIFT研究始于2002年12月，是一项多中心（470个试验点）、多国（37个国家）、随机双盲、安慰剂对照的平行分组研究，总共纳入5993名COPD患者。患者按1∶1的比例随机接受每天1次18微克的噻托溴铵或每天1次安慰剂治疗。两组患者均被允许使用除吸入型抗胆碱能药物之外的其他所有COPD常用治疗药物，并可根据医生的意见进行剂量调整。除此之外，医生还可以根据具体情况，选择合适的药物进行组合使用，这也体现了临床中的日常治疗模式。

2008年10月，在欧洲呼吸学会年会上首次公布的UPLIFT研究结果证实：噻托溴铵能显著延缓首次病情恶化的发生时间（平均延缓4.1个月），显著减少每年COPD急性加重次数；与对照组相比，噻托溴铵显著降低病情急性加重住院风险；圣乔治呼吸问卷（SGRQ）提示，噻托溴铵能显著改善患者的健康相关生活质量，且这种改善在4年研究期间始终存在。研究期内，噻托溴铵组患者肺功能显著优于安慰剂组；在治疗期间，噻托溴铵组患者的死亡风险显著下降了16%。值得注意的是，噻托溴铵还能显著降低呼吸道和心脏并发症的发生率，由此再次证实了其具有良好的临床安全性。

“UPLIFT研究也改变了我们对中度COPD的认识”。UPLIFT研究对象中有46%的中度COPD患者，是迄今为止纳入中度COPD患者人数最多的研究之一。陈荣昌教授介绍说，亚组分析结果提示，中度COPD患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）年下降速率较重度和极重度COPD患者更快。噻托溴铵能显著改善中度COPD患者的FEV1年下降率，持续长期改善肺功能和健康相关生活质量。同时，能显著减少中度COPD患者急性加重发作和急性加重导致的住院风险。这也说明了中度是COPD患者接受治疗获益最大的疾病阶段。COPD患者应尽早开始长期维持治疗，从而获得更大的临床收益。

首都医科大学附属北京朝阳医院王辰教授总结说，虽然对COPD的病因并未了解得十分清楚，临床治疗也存在争议，但作为COPD维持治疗的一线基本用药，以噻托溴铵为代表的长效抗胆碱能药物的作用获得了2008版GOLD指南和新版中国COPD诊治指南的肯定，为临床用药提供了又一个“工具”。而根据上述临床指南，包括噻托溴铵在内的长效支气管扩张剂在COPD达到中度时即应开始应用。对此，蔡柏蔷教授强调：“COPD的早期治疗可逆因素多，而如果在不可逆因素占据重要地位的晚期用药，疗效则会打折扣，这也是尽早开始、并长期维持规范治疗的意义所在。”