转化生效——中药的复杂功效机制

编者按“转化生效”是中药通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效,是中药特有的复杂功效机制,本文着力探索中药经体内微生态系统的转化而生效、由药物在体内的二次产物发挥疗效、通过对器官或系统的特定调理而呈疗..

编者按“转化生效”是中药通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效,是中药特有的复杂功效机制,本文着力探索中药经体内微生态系统的转化而生效、由药物在体内的二次产物发挥疗效、通过对器官或系统的特定调理而呈疗效、作用于“本”由“本”转化出疗效、“助人生生之气”转化为功效、调动和发挥机体的自主调理机制而呈现为疗效。“转化生效”是中药在功效学上自主创新的战略性突破方向。

祝世讷　山东中医药大学

中药有特异功效，更有非特异功效，非特异性是中药功效的突出特色，在其复杂的作用机制中，最重要的是通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效，可称为“转化生效”。“转化生效”中药特有的功效机制和规律，是中药在药动学和药效学上的重大发现和创造，它与中医的治疗原理相表里，是中医的治则、治法在药物功效学上的贯彻和体现，是中医特有的治疗方式所以能在临床收效的药学支柱，2000多年的临床实践证明了其有效性和普适性，在药学上具有重大科学价值和应用价值，是中药在功效学上自主创新的战略性突破方向。

经体内微生态系统的转化而生效

人体内寄生着一个庞大的微生态系统，几百种微生物定植于机体的不同部位(生态区、生态位)，在正常情况下与机体共生，参与人的生理、病理过程，特别在代谢中起重要作用，是内服中药在体内转化生效的重要环节。

消化道微生物可对口服中药进行转化，由其二次代谢产物发挥功效。例如中药所含的多种苷类成分，因其分子量大，亲水性高，不易被肠道直接吸收，只有在肠道内被益生菌水解成苷元，才能被肠道吸收发挥药效作用。关于肠道细菌对苦杏仁苷类、香豆素类、黄酮类、蒽醌类、萜类等的代谢作用和代谢产物已有不少研究。有学者认为中药真正的有效成分是经肠内菌代谢的产物。

有些中药的作用是以肠道微生物为中介而发挥的。例如，对芦荟苷泻下作用的大鼠实验发现，芦荟苷对普通大鼠完全无泻下作用，对无菌大鼠也无泻下作用，但使无菌大鼠单一地感染人的代谢菌，则可引起剧烈腹泻，显示芦荟苷的泻下作用是由人的代谢菌转化出来的。

有些中药的抗细菌感染功效，是由微生态系统转化而来的。例如，细菌易位是肠道细菌感染的重要原因，其机制是肠道黏膜的异常改变使定植于此的原籍菌不能生存，而由外籍菌移位来定植。研究发现在大黄的多种作用中，有一种重要作用是促进肠蠕动、清除肠道内细菌和内毒素、改善和保护胃肠黏膜屏障、纠正细菌易位，由此可治疗由细菌易位而发生的肠道感染性疾病。

有些中药在实验中并无抗菌作用却能够治疗细菌感染性疾病，显示其抗菌作用是转化出来的。一些有清热解毒、抗细菌感染作用的中药在体外实验虽可抑菌，但浓度要很高，在体内难以达到这样的高浓度，其抗细菌感染作用并非直接来自药物本身；穿心莲、金荞麦、白花蛇舌草无论在体外或体内均无明显抑菌活性，却可治疗感染性疾病；穿心莲水溶性黄酮部分体外抑制痢疾杆菌的作用较强，但对痢疾患者却无效，抑菌力很弱的内酯部分的疗效反而明显。有些中药被微生物转化出的代谢产物，对另外的微生物有抑制作用，能够调节微生物之间的相互作用，或调理微生物的定植条件，具有恢复微生态平衡、消除感染的效应。总之，体内微生态系统对中药进行转化而生效的面纱需要揭开。

由药物在体内的二次产物发挥疗效

研究发现，有些中药的治疗功效是由其在体内吸收、代谢的过程中产生的二次产物所发挥的。有人做的“六味地黄丸的体内直接作用物质及药代动力学研究”，分析、鉴定出口服六味地黄丸后11个血中成分及其生药来源，其中有4个成分为代谢产物，这些代谢产物可维持长时间的血药浓度平台期，与口服单体化合物的体内行为明显不同。发现1号成分52HMFA是由地黄、泽泻、山茱萸三味中药共同作用而产生的新的代谢产物，可明显地改善实验动物的血液流变学、血小板聚集率、细胞黏附因子等，有很好的补肾功能，显示52HMFA为六味地黄丸治疗衰老和血瘀的主要药效物质基础。这一机制如被确认，将证明方药在进入体内的代谢过程后，会由两味以上中药产生新成分；中药不仅由肠道微生物代谢产生新成分，而且由生理、生化过程产生新成分，并由其发挥特有治疗功效。这是一种更加深刻的转化机制，应当予以揭示和阐明。

通过对器官或系统的特定调理而呈现疗效

早有研究发现，补肾方内的各药均不含类皮质激素样物质(或其前体)，但呈现出肾上腺皮质激素样作用，对于肾上腺皮质激素不足的病症有治疗作用，如果在实验中切除动物肾上腺，该方则不再发生肾上腺皮质激素样作用，显示肾上腺在药与效之间起了转化作用。而有些助阳药，临床上有明显增强性功能的作用，但在切除性腺的动物身上则无这种激素样作用，显示性腺在药与效之间起了中介转化作用。近年有研究发现，二地鳖甲煎能抑制睾丸间质细胞凋亡，可能是中药补肾治疗ED 的机制之一；左归丸、右归丸能不同程度地改善下丘脑2垂体2肾上腺皮质的组织结构，延缓其老年性变化，由此而产生的效应难从左归丸、右归丸的药理成分直接说明。

关于中药的抗肿瘤研究发现，中药不仅可干预癌细胞的正常代谢、破坏癌细胞的结构、抑制癌细胞的生长，还可通过改善血液理化特性、调节人体免疫功能，来增强抗癌能力，抑制致癌化学物质的致癌作用，防止癌细胞转移;有些中药通过对免疫细胞及因子进行良性调节，干预肿瘤免疫逃逸，发挥扶正抑癌的作用。

运用中药的特定作用，对器官或系统、网络的结构或功能进行某种特定调理，由其转化出预期的治疗效应，这种超出西药药理的作用机制特别值得阐明。

作用于“本”，由“本”转化出疗效

许多中药具有双向、多向调节作用，有人用“多靶点”来解释，难符其实，应当回到中医的治疗原理来理解和研究。“治病必求于本”，“一推其本，诸证悉除”，将药物作用于“病之本”，“本”被推动、扶正了，原来任何方向上的异常都可调整过来，故“诸证悉除”。在这里“本”是药物作用的“靶点”，是药与效之间的转化中枢，“诸证悉除”是“本”被“推”所产生的效应。

中药的非特异作用、多向性作用，许多是通过“推其本”而产生的。当归既能抑制子宫平滑肌，使子宫弛缓，也能兴奋子宫平滑肌，使其收缩加强;鹿茸的中等剂量能增强心脏的收缩，有强心作用，而大剂量使用则抑制心脏的收缩，使心率减慢，血压降低;肾气丸中之熟地黄，原本补阴，无助阳之效，作用于人体，则表现出升阳作用;左金丸之黄连，原本泻心，无清肝之效，作用于人体，则表现出泻肝火作用。

桂枝汤对体温、汗腺分泌、心率、胃肠蠕动、免疫功能等有更复杂的调节功效;发热者有退热作用，低温虚寒者有温经作用;下利者可止利，便秘者可通便;高血压者可降压，低血压者可升至正常;心率快者可减慢，心率慢者可提高至正常;取微汗解肌可发汗而不伤正，对自汗出者可止汗而不留邪等。已发现桂枝汤的这些复杂作用，是通过对丘脑、神经、消化道、机体整体功能等与病变有关的机制的调理，然后产生的治疗效应。

《内经》讲“壮水之主，以制阳光；益火之源，以消阴翳”，是典型的“推其本”治法。它不是直接“制阳光”和“消阴翳”，也不是“壮水”、“益火”，而是深及“阳光”之病本“水之主”“，阴翳”之病本“火之源”，通过“壮水之主”而“生水”以“制阳光”，通过“益火之源”而“升火”以“消阴翳”。在这里找不到药与“阳光”、“阴翳”之间的特异关系，更提纯不出对“阳光”、“阴翳”有特异作用的物质成分。中医的许多药治都在用这种方法，是一种高级治疗艺术，中药功效也在这种治疗中艺术地发挥，这是更有创新价值的功效机制。

“助人生生之气”转化为功效

中药与西药的一项重要区别在于，它不是消灭敌人的“魔弹”，而是推动和调理人的生命活动的“生生之具”(前“生”是动词，后“生”为生命)。清代李冠仙总结得好:“气虚者宜参，则人之气易生，而人参非即气也;阴虚者宜地，服地则人之阴易生，而熟地非即阴也。善调理者不过用药得宜，能助人生生之气。”不能从人参提纯出“气”的有效成分，也不能从熟地黄提纯出“阴”的有效成分，其功效是“助人生生之气”的结果。

已有研究发现，人参是通过对中枢神经系统、内分泌系统、心血管系统、代谢系统、免疫系统等的良性调节，才转化和表现出多种重要功效。前苏联学者拉扎雷夫曾把这类药物及其作用称为“适应原”，它能调理和改进机体的适应功能，“增强非特异性防御能力状态”。已知人参、红景天、刺五加、冬虫夏草等属于这类药物，黄芪、党参、五味子等有“适应原”样作用。这类中药的作用功效应当从“生生之具”、“助人生生之气”来理解和研究。

调动和发挥机体的自主调理机制而呈现为疗效

机体具有自主调理机制，依靠、调动、发挥机体的自主调理来防治疾病是中医治疗学的一大特色。张景岳总结道:“凡治病之道，攻邪在乎针药，行药在乎神气。故治施于外，则神应于中，使之升则升，使之降则降，是其神之可使也。若以药剂治其内而脏气不应，针艾治其外而经气不应，此其神气已去，而无可使矣。”这里的“神气”、“脏气”、“经气”，实际是指机体的自主调理机制。从“八字金丹”所讲“有病不治，常得中医”，张仲景所论“凡病阴阳自和者必自愈”，到柯琴的“欲其阴阳自和，必先调其阴阳之所自”、徐大椿的“病有不必服药论”、“约略治之，自能向愈”等，所讲的都是药物要由机体的自主调理机制应而效之。

中药的升、降、浮、沉和归经，需要考虑中药“应”于“脏气”和“经气”的作用机制。升、降、浮、沉不是药动学的转运、分布现象，不是药达病所，而是效现病所，是药效学的药效现象，是在病所呈现的药物作用效应。这种效应不是药物的直接特异作用，而是由“脏气”所“应”而“使”之的结果。中药的归经同样不是药物沿经络转运、分布的药动学现象，有人采用标记法测定中药有效成分循经的分布、贮积部位，或按西药的受体学说沿经络寻找中药的受体，都不成功。

中药的归经应是药效学现象，是药物对机体的作用呈现的循经效应，是中药作用由“经气”所“应”而“使”之的结果。针灸的“气至病所”是针刺与经络相互作用的“得气”效应，中药的归经效应需要考虑中药与经络的相互作用机制。

中药如何依靠、调动、发挥机体的自主调理机制而愈病，是一个更加高深的课题，需要首先认识和掌握机体的自主调理机制，然后研究中药如何对其进行调理和生效。D4