标题：《细胞和分子免疫学》

内容：
第一章　白细胞分化抗原机体免疫系统是由中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细胞和免疫分子所组成。

免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触和通过释放细胞因子或其它介质的相互作用。

免疫细胞间或细胞与介质间相互识别的物质基础是免疫细胞膜分子，包括细胞表面的多种抗原、受体和其它分子。

细胞膜分子通常也称为细胞表面标记（cell surface marker)。

免疫细胞膜分子的研究对于深入了解免疫应答的本质以及临床某些疾病的诊断、预防和治疗都具有十分重要的意义。

免疫细胞膜分子的种类相当繁多，主要有T细胞受体，B细胞识别抗原的膜免疫球蛋白，主要组织相容性复合体抗原，白细胞分化抗原，粘附分子，结合促分裂素的分子，细胞因子受体，免疫球蛋白Fc段受体以及其它受体和分子。

白细胞分化抗原是白细胞（还包括血小板、血管内皮细胞等）在分化成熟为不同谱系（lin-eage)和分化不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。

它们大都是穿膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、穿膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（glyco-sylphosphatidylinositol,GPI）连接方式“锚”在细胞膜上。

少数白细胞分化抗原是碳水化合物半抗原。

白细胞分化抗原参与机体重要的生理和病理过程。

假如：（1）免疫应答过程中免疫细胞的相互识别，免疫细胞抗原识别、活化、增殖和分化，免疫效应功能的发挥；（2）造血细胞的分化和造血过程的调控；（3）炎症发生；（4）细胞的迁移如肿瘤细胞的转移等。

第一节　白细胞分化抗原的分类80年代初以来，由于单克隆抗体，分子克隆、基因转染细胞系等技术在白细胞分化抗原研究中得到广泛深入的应用，有关白细胞分化抗原的研究和应用进展相当迅速。

在世界卫生组织（WHO）和国际免疫学会联合会（IUIS）的组织下，自1982年至1993年已先后举行了五次有关人类白细胞分化抗原的国际协作组会议（International workshop on human leukocyte differentiation antigens),并应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆抗体归为一个分化群，简称CD（cluster of differentiation)。

在许多场合下，抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD序号，因此在参阅教科书和文献时需加注意。

一、人白细胞分化抗原的分类迄今为至，人CD的序号已从CD1命名至CDw130(见表1-2），可大致划分为T细胞、B细胞、髓系细胞、NK细胞、血小板、激活抗原、粘附分子、内皮细胞和细胞因子受体等九个组（表1-1）。

表1-1 CD单抗分组（1993）主要特异性CDT细胞CD1-CD8、CD27、CD28、CD38、CD39、CDw60、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RO、CD98、CD99、CD99R、CD100、CDw101B细胞CD10、CD19-CD24、CD37、CD40、CD53、CD72-CD75、CDw76、CD77、CD78、CD79a、CD79b、CD80-CD83、CDw84、CD85、CD86髓系细胞CDw12、CD13-CDw17、CD32-CD35、CD64、CDw65、CD66a-CD68、CD87-CD93NK细胞CD56、CD57、CD94血小板CD9、CD31、CD36、CD4la、CD4lb、CD42a-CD42d、CD61、CD63、CD107a、CD107b、CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD95-CD97激活抗原CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD95-CD97粘附分子CD11a-CD11c、CD15s、CD18、CD29、CD43、CD44、CD44R、CD48、CD49a-CD49f、CD50、CD51/CD61、CD54、CD55、CD58、CD59、CD62E、CD62L、CD62P、CD102-CD104、CDw108内皮细胞CD105、CD106、CDw109细胞因子受体CD25、CD115、CDw116、CD117、CDw119、CD120a、CD120b、CDw121a、CDw121b、CD122、CDw124、CD126、CDw127、CDw128、CDw130注：（1）CD是流水编号，但CD110～CD114，CD118、CD123、CD125和CD129暂缺；CD67和CD66b是重复的。

（2）凡CD中带有w的抗原或抗体发CDw108、CDw109尚需继续进行全面鉴定。

（3）有些CD抗原又可进一步划分为不同的成员，一般用小写英文字母表示，但情况有所不同：1）如CD1可分为CD1a、CD1b和CD1c，这三种不同分子是分别由三个不同的、高度同源的基因所编码；2）CD45至少可分为CD45R、CD45RA、CD45RB和CD45RO，它们是同一基因的不同异型（isoform);3)CD2和CD2R是识别同一个分子上不同的表位；4）CD49已进一步划分为CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e和CD49f，它们的基因定位于不同的染色体上，但具有较高的同源性。

（4）CD九个组划分的特异性是相对的，实际上，许多CD抗原的组织细胞分布较为广泛。

此外，有的CD抗原可由不同的分类角度而归入不同的组，如IL-2受体a链CD25是活化T细胞的标记，也属于细胞因子受体；再如某些属于T细胞、B细胞、髓系细胞或NK细胞组的CD抗原实际上也是粘附分子。

表1-2　CD分子的主要特征CD常用单克隆抗体或代号（　）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CDlaT6,Leu6Thy,DC,LHCgp49TCRγδ的配体？

CDlbWM-25,4A76,NUT2Thy,LHCgp45TCRγδ的配体？

CDlcL161,M241,7C6Thy,DC,Bsubgp43TCRγδ的配体？

CD29.

6,T11,Leu5;(LFA-2,SRBC-R)T,NKsub.

gp50与LFA-3（CD58）和CD59结合，T细胞活化CD2RT11.

3,9.

1Tagp50T细胞活化CD3T3,Leu4Tγ、δ、ε、ζ、η5种链分别为p26,20,19,16,21T细胞活化CD4T4,Leu3aTsubgp55与MHCⅡ类分子结合，信号转导，HIV受体CD5T1,UCHT2,T101,Leu1T,Bsubgp67(小鼠Lyt-1类同物）与CD72结合，T细胞信号转导CD6T12,T411Tsub,Bsubgp100？

CD73A1,Leu9Tsub,(NK,Pt)gp40？

CD8α链：T8，Leu2a,UCHT4β链:T8/2T8,5H7Tsub(αβ),NKsub(α/α)gp(36/32),α/α或α/β二聚体与MHCI类分子结合，信号转导CD9PHN200,FMC56Pre-B,M,Ptp24(TM-4成员）血小板活化CD10J5;(CALLA)Pre-B,CALlGgp100中性肽链内切酶，水解脑啡肽、趋化肽和P物质CD11aMHM24,2F12;CRIS-3LeuLFA-1(gp180/95)的α链与ICAM-1（CD54）和ICAM-2（CD102）结合CD11bMol,OKM1;(Mac-1,CR3,integrin αmG,M,NKgp165/95的α链C3bi和FB受体，与ICAM-1结合，粘附，调理吞噬CD11cLeuM5;(CR4,integrin αx)M,G,NK,Tsubgp150/95的α链C3bi受体，调理吞噬CDw12M67M,G,(Pt)p90～120？

CD13My7, MOU28M,Ggp150氨肽酶CD14Mo2,UCHM1,LeuM3M,(G,LHC)gp55(GPI连接）LPS/LPS结合蛋白复合体受体CD15MY1,LeuM1G,(M),RSLewis*3FAL,X-hapten,Lex参与吞噬CD15s(Sialyl CD15)G,MSialylLewisx(sLex)CD62E和CD62P配体，白细胞粘附到En和PtCD16aHUNK2,Leu11,MEM-154(FcγRⅢA/FcγRⅢB）NK,G,Mo,Macgp50-70(穿膜形式）ADCC，NK活化CD16bID3(FcγRⅢB）G,M48（GPI连接）？

CDw17GO35G,M,Pt乳糖基酰鞘氨醇？

CD18MHM23;(LFA组β链，integrin β2)Leugp95,LFA-1,CR3、p150/95的β连ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD102）、C3bi配体，粘附，调理吞噬CD19B4,Leu12Bgp90调节B细胞活化CD20B1,Leu16Bp37/35(非糖基化穿膜磷蛋白）Ca2+通道？

调节B细胞活化CD21B2,OKB-1;(CR2)Bm,FDCp140C3d/EBV受体，B细胞活化，结合sCD23CD22HD39,Leu14,SHCL-1,HC2 BL-CAMBgp130/140，髓鞘（磷）脂相关蛋白类似物（MAG）与CD45RO结合，B细胞粘附、B细胞活化？

CD23MHM6,Leu20;(FcεRⅡ)Bm，Ba,,Ma,Eogp45～50参与IgE生成的调节，调节B细胞分化，IgE介导的ADCC，结合CD21？

CD24BA-1B,Ggp41/38？

CD25TAC,7G7/B6;(IL-2Rα)Ta,Ba,Magp55组成高亲力受体，T细胞生长CD265.

9,TalTa,B,Macgp120二肽酰肽酶Ⅳ（DPPⅣ），HIV另一类受体？

CD27VIT14,S152,OKT18ATsubp55,NGF受体家庭CD70的配体CD289.

3Tsub,Bagp44与CD80、CD86互为配体续表2CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD294B4,(integrinβ1,FNRβ)广泛分布gp130,GPⅡa与ECM粘合，细胞间粘附，结合VCAM-1（CD106）CD30Ki-1Ta,Ba,Rsgp105,NGF受体家族与淋巴细胞存活和增殖有关CD31SG134,TM3,HEC-75;(PECAM)Pt,M,G,Bgp140,血小板GPⅡa粘附CD32CIKM5,41H16(FcγRⅡ)Mac,G,B,Eogp40凝聚IgG FcR，吞噬，ADCCCD33MY9,H153,L4F3M,BMgp67？

CD34MY10,ICH3BMgp105～120生长因子受体？

调控早期造血CD35TO5,E11,(CR1)G,M,B,NKsub,RBCp160～260结合C3b，调理吞噬CD365E1,ESIVC7,OKM5M,Pt,(B)gp88，血小板GPⅢb结合ECM，血小板粘附CD37HD28,HH1Bm,(T,M)gp40～52？

CD38Leu17,T16,OKT10PC,Ta,Thy,p45？

CD39AC2,G28-10Bm,(M),FDCgp70～100？

CD40G28-5,EA-5B,FDCp50,NGF受体家族B细胞生长和记忆细胞产生CD41PBM6.

4,PL273;(integrinαⅡb)PtGPⅡb/Ⅲa中的GPⅡb(gp120/25)血小板凝集和活化Fb，结合ECM的受体CD42aFMC25,GR-PPt,Meggp23,血小板 GPⅨ,形成GPIb/Ⅸ复合物血小板粘附，结合vWFCD42bPHN89,AN51Pt,Meggp135/25,血小板GP1b-α形成GPIb/Ⅸ复合物血小板粘附，结合vWFCD42cPt,Meg22，血小板GPIb-βCD42dPt,Meg85，血小板GPVCD43OTH71C5,G19-1;(Leukosialin)T,G,Mgp95,SialophorinT细胞活化？

与CD54结合续表3CD常用况隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD44GRHL1,Hermes,F10-44-2(Pgp-1,ECM-RⅢ)Leugp80～215粘附ECM，T细胞活化，淋巴细胞归位受体CD44RFW11,24CD44限制性表位（外显子v9剪接的变异体）CD45T29/33,BMAC1;(T200)Leup170～240，白细胞共同抗原（LCA）PTP酶，调节信号传导调节信号传导CD45RAG1-15,F8-11-13,Leu18;(限制性LCA）Tsub,B,M,(G,NK)gp220调节信号传导CD45RBPT17/26/16;(限制性LCA）Leugp190/205/220调节信号传导CD45ROUCHL1；（限制性LCA)Tsub,Bsub,G,Mgp190与CD22结合，调节信号传导CD46HULYM5,J48Leu,Pt膜辅助因子蛋白（MCP），gp56/66调节补体活化，麻疹病毒受体CD47BRIC126,CIKM1广泛分布gp47～52，N连接葡聚糖？

CD48WM68,LO-MN25Leugp41(GPI联结），与CD58有68%同原CD2的配体CD49aSR84,IB3.

1(VLAα1)T,Mgp210，与CD29组成VLA-1粘附CA和LMCD49bGil4(VLA-α2,ECMR-Ⅱ，Pt-GPIa)Leu,Ptgp165，与CD29组成VLA-2粘附CACD49cJ143(VLAα3,ECMR-1)T,Bsub,Mgp135/25，与CD29组成VLA-3粘附FN、CA和 LMCD49dB5G10,HP2/1;(VLA-α4)M,T,B,Thy,Ptgp150,80,70,与CD29组成VLA-4粘附FN，结合VCAM-1（CD106），归位受体CD49e2H6,3D3(VLAα5,FNRα,ECMR-Ⅳ）T,Bsub,mgp130/25，与CD29组成VLA-5粘附FNCD49fGOH3（VLA-α6）Pt,(T)gp120/30，与CD29组成VLA-6粘附LMCD50101-1D2，140-11，（ICAM-3）Leugp140/108粘附，CD11a-CD11b/CD18)配基CD5113C2；23C6；NK1-M7（VNRα链，integrin αv)Pt,Leugp125/24，与CD61组成二聚体粘附VN、FN和vWF续表4CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD52YTH66.

9;(Campath-1)Leugp21～28？

CD53HI36,MEM-53,HD77leu,BMgp32～40(TM-4成员）？

CD54WEHI-CAMI,OKT27(ICAM-1)广泛分布gp90(80～114),细胞间粘附分子-1与LFA-1和CD43结合，鼻病毒受体，En上恶性疟原虫受体CD55143-30,BRIC110,BRIC123;(DAF)广泛分布p70，衰变加速因子（GPI联结）调节补体活化CD56Leu19,NKH1;(N-CAM)NK,(Tsub)神经细胞粘附分子（N-CAM）的三种异构体gp120,140,180粘附CD57Leu7,HNK-1NK,Tsub,Bsubgp110？

CD58G26,BRIC5;(LFA-3)广泛分布白细胞功能抗原-3，gp40～65(部分GPI联结）与CD2结合，粘附CD59MEM-43,YTH53.

1;(TAP,Protectin)广泛分布gp18～20(GPI联结）与CD2结合，抑制MACCDw60M-T32,M-T21,M-T41;(GD3)Tsub,Pt乙酰神经氨酸-乙酰神经氨酸半乳糖p105？

CD61Y2/51,CLB-thromb/1(VNR-β链, integrinβ3)Pt,Megp105血小板GPⅢa，与CD51组成VNR结合VN、FN和vWFCD62E3B7,4DIO(E-selectin,ELAM-1)Engp115粘附L-selectin、CD15sCD62LLeu8,FMC46(L-selectin,LAM-1)T,B,M,NKgp75～80粘附E-selectin,P-selectin?

CD62PG2,AK-6(P-selectin,GMP-140,PADGEM)Pt,Engp140,Lectin family血小板α颗粒结合PMN、M表面CD63RUU-SP2.

28,CLBPt,M,Mac,(G,T,B)gp53,血小板致密颗粒（TM-4成员）CD15s,粘附到En和Pt?

续表5CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD64MAb32.

2,MAb22;(FcγRI）Mgp70吞噬、ADCC, Mac活化CDw65VIM2，HE10，CF4G,M岩藻糖基神经节苷脂中性粒细胞活化CD66aBGP髓样细胞180～200（胆汁糖蛋白-1）？

CD66bMF25·1（P100,原CD67）G95～100？

CD66cNCA髓样细胞90～95？

CD66dCGM1髓样细胞30？

CD66eCLB-gran/10(CEA)髓样细胞,上皮gp180～200粘附CD67(CD66b)G95～100？

CD68EBM11,Ki-M7,Ki-M6Macgp110？

CD69Leu23(AIM)Ta,Ba,Mac,NK34,28活化诱导分子CD70Ki-24(CD27L)Ta,Ba,RS55,75,95,110,170CD27的配体CD71OKT9;(TfR)Mac,增殖细胞p95铁代谢，细胞生长CD72S-HCL2,J3-109,BU-40Bgp43,39与CD5结合CD737G2.

2.

11,AD-2Bsub,Tsubp69(GPI连结）5`一核苷酸外切酶CD74LN2,BU-43B,Mgp41/35/33.

Ⅱ类相关恒定链（γ链）与新合成MHCⅡ类分子结合，参与抗原提呈CDw75LN1,HH2Bm,Tsubp53,α2.

6sialyltransferase酶活性CDw76HD66,CRIS-4Bm,Tsubp85/67？

CD7738.

13(BLA);424/4A11BGlobotriaosylceramide(Gb3)？

CDw78Leu21,AntiBaBp67?

？CD79amb-1(Igα)B33,40mIg(BCR)复合成分cd79bB29(Igβ）B33,40mIg(BCR)复合CD80B7-1，BB1Ba,Mac,胸腺Stromal cell60活化B细胞抗原，CD28、CTLA-4配体，刺激T细胞活化续表6.

CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD81ID6,5A6(TAPA-1)B,T,M22(TM-4成员）离子通道，增殖抗体靶抗原CD82R2,1A4,4F9B50～53（TM-4）信号传递CD83HB15B,DC43？

CDw842G7,152-ID5B73？

CD85VWP-55,GH1/75B,M,PC120，83？

CD86FUN-1，BU63Bac,Tac,M80CD28配体，活化T细胞信号CD87UPA-R髓样细胞50～65（GPI连接）结合尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活因子CD88S5/1,W17/1(C5aR)髓样细胞42补体C5a受体，趋化作用CD8979E6，A3（FcαR）髓样细胞,Tsub,Bsub.

55～75IgA Fc段受体CDw905E10(Thy-1)髓样细胞,造血祖细胞25～35(GPI连接）T细胞活化，神经细胞粘附CD91A11,C2(α2M-R）髓样细胞517/85（α/β二聚体）α2-巨球蛋白受体，与M，Mac分化有关CDw92VIM15髓样细胞70？

CD93VIMD2髓样细胞120？

CD94HP3Bi(KP43)NK43/43（同源二聚体）调节细胞粘附和溶细胞活性CD9571CC,anti-Fas(APO-1/FAS)活化，广泛42（三个富含半胱氨酸重复结构）抗CD95McAb可诱导程序性细胞死亡CD96G8.

5,TH-111 TACTILE活化160T细胞活化？

续表7CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CD97VIM3b,VIM3C(BL-KDD/F12)活化74，80，89T细胞活化？

CD984F2,2F3Ta,Thy,NK,M,Pt80/40（异二聚体）激酶相关CD99D44,FMC29(E2,MIC2)T,Leu32E花结形成；粘附作用CD99RHI170,IT4,(E2,MIC2)T32？

CD100BD16,BB18,A8T,Ta,NK,M150细胞激活和增殖CDw101BB27,BA27T140与CD28共表达CD102CBR-IC2/1,(ICAM-2)粘附,Leu,Pt,En60粘附，配体LFA-1CD103LF61(HML-1,integrin αE)粘附，Tsub150，25粘附，T细胞与上皮细胞相互作用CD104439-9B(β4 integrin)粘附，上皮，Thy,En,角朊220（形成α6β4二聚体）与细胞骨架相连CD10544G4,1G2(Endoglin,TGF-βRⅢ)En,Mac95（S-和L-Endoglin不同胞浆区都含RGD）TGF-βRⅢ，细胞粘附CD1061G11(VCAM-1,INCAM-110)En,M,BM100，110VLA-4配体，参与粘附CD107aH5g11,(LAMP-1)Pt110溶酶体相关膜蛋白CD107bH4B4(LAMP-2)Pt120血小板激活CDw108MEM-150,MEM-121粘附，Tac80（GPI连接）细胞活化CDw1098A3,7D1En,Tac,Pt170/150（GPI连接）细胞活化、增殖和信号传递CD115MR18(CSF-1R,M-CSFR)髓样细胞（M，Mac)定向BM150（c-fms基因产物）M-CSF受体，细胞生长和信号传递CDw116DF2714(GM-CSFRα链）髓样细胞（PMN,Eo,M,Mac)BM75～85（与β链组成高亲和力受体）GM-CSF受体，细胞生长和分化CD11717F11(SCFR,cKIT)Mas,BM145SCF受体，肥大细胞生长，增强其它细胞因子信号传递续表8CD常用克隆抗体或代号（ ）主要表达细胞分子量（kDa)和结构功能CDw1193B1,B8(IFN-γR)广泛90IFN-γ受体，细胞活化，MHC抗原表达CD120aMR-1(TNFR;55kD)广泛55，NGF受体家族TNF受体，与Fas抗原共调变CDw120bMR2-1(TNFR;75kD)T，B，M75，NGF受体家族TNF受体CDw121ahIL-1R1-M1(IL-1RⅠ型）广泛，T，B，En,Eb,上皮80IL-1受体CDw121bhIL-1R2-M22(IL-1RⅡ型)广泛68IL-1受体，T细胞活化CD1222RB(IL-2R,75kD,IL-2Rβ)T，B，NK75IL-2受体，激活T、B和MCDw124hIL-4R-M57(IL-4R)造血细胞，Fb，上皮140IL-4受体，细胞生长、分化CD126B-C22(IL-6R)T,Bac80（与gp130组成高亲和力受体）IL-6受体，细胞生长、分化CDw127H2,hIL-7R-M20(IL-7R)淋巴样，髓样细胞75IL-7受体，细胞生长CDw128GB20(IL-8R)PMN，Eo,B,M58～67IL-8受体，趋化和活化PMNCDw130AM64(IL-6R-gp130SIG)广泛130（与IL-6R，IL-11R，LIFR、OSMR和CNTFR组成高亲和力受体）IL-6受体gp130，转导信号注：Thy：胸腺细胞；DC：树突状细胞：FDC：滤泡树突状细胞；B：B细胞；Bsub:B亚群；Pre-B，前B细胞；Bm：成熟B细胞；Ba:活化B细胞；T：T细胞；Tsub：T亚群；Ta：活化T细胞；M：Ma：活化单核细胞；Mac：巨噬细胞；Mas：肥大细胞；PC：浆细胞；G：粒细胞；PMN：多形核细胞；My：髓样细胞；NK：自然杀伤细胞；NKsub:NK亚群；LHC：表皮郎罕氏细胞；RS：Reed-Srtenterg细胞；NEC：神经内分泌细胞；RBC：细细胞；Pt：血小板；Eo：嗜酸性粒细胞；BM：骨髓细胞；Meg:巨核细胞；Fb：成纤维细胞；En：内皮细胞；Leu：白细胞；gp：糖蛋白；p：蛋白质；VLA：很晚出现在抗原；CALLA：共同型急性淋巴母细胞白血病抗原；LAMP：溶酶体相关膜蛋白；MCP：膜辅蛋白；MAC：膜攻击单位；LFA：淋巴细胞功能相关抗原；CR：补体受体；3FAL：3-fucosyl-N-acetyl-lactosamine;PECAM:血小板内皮细胞粘附分子；ECMR：细胞外基质受体；LCA：淋巴细胞共同抗原；PTPase：磷酸酪氨酸磷酸酯酶；ICAM：细胞间粘附分子；N-CAM：神经细胞粘附分子；TAP：T细胞活化蛋白；Tyr-P：磷酸化酪氨酸；VCAM：血管细胞粘附分子；GPI：糖基磷脂酰肌醇；AIM：活化诱导分子；LIF：白血病抑制因子；OSM：抑瘤素-M；CNTF：睫状神经营养因子；CA：胶原蛋白；LM：层粘连蛋白；FN：纤粘连蛋白；FB：血纤维蛋白原；vWF：von Willbrand因子；TM-4：四次跨膜家族。

二、小鼠白细胞分化抗原大多数白细胞分化抗原在生物进化过程中具有保守性，这是不同种的动物执行相同或相似生物学功能的需要。

小鼠是免疫学常用的实验动物，而且对某些人白细胞分化抗原的结构和功能的了解首先是从小鼠或小鼠源性的细胞实验模型得知的，表1-3列举了部分与人CD抗原类同的小鼠造血细胞表面抗原，以供参考。

表1-3　与人CD抗原类同的小鼠造血细胞表面抗原小鼠表面抗原CD类同物分　布功　能分子量（kDa)染色体定位Lyt-1CD5T，B亚群7019Lyt-2CD8aCTLCTL粘附306Lyt-3CD8bCTLCTL粘附356L3T4CD4Th/Ti结合MHCⅡ类分子526Ly-5CD45白细胞，干细胞，滤泡状树突细胞，有核红细胞，胸腺细胞B细胞成熟200，210，200，1901Ly-5CD45R?

前B，B，CTL亚群2201Ly-15CD11aT，B，髓样细胞，NK，红样细胞，髓样干细胞CTL粘附1777Ly-17CD32B，髓样,干细胞,T？

郎格罕细胞?

IgG2b/1Fc受体55～601Ly-37CD2T，B，ThyT细胞活化，红细胞受体50～603Ly-38CD13Ly-40CD11bMδ，B，Lyt-1阳性B细胞C3bi受体165Ly-43CD23BIgE Fc受体491Ly-42CD25T，BIL-2受体α链47～53Ly-44CD20B第二节　白细胞分化抗原的应用CD抗原及其相应的单克隆抗体在基础和临床免疫学研究中已得到广泛的应用。

在基础免疫学研究中，CD主要应用于：（1）CD抗原的基因克隆，新CD抗原及新配体的发现；（2）CD抗原结构与功能关系；（3）细胞激活途径和膜信号的传导；（4）细胞分化过程中的调控；（5）细胞亚群的功能。

在临床免疫学研究中，CD单克隆抗体可用于：（1）机体免疫功能的检测；（2）白血病、淋巴瘤免疫分型；（3）免疫毒素用于肿瘤治疗、骨髓移植以及移植排斥反应的防治；（4）体内免疫调节治疗。

有关与免疫功能相关的CD分子归纳于表1-4。

有关与T细胞表面分子、B细胞表面分子以及NK细胞的表面标记参见第七章。

与CD有关的Ig超家族、粘附分子、补体受体、细胞因子受体等分别在本书的有关章节中加以介绍。

表1-4　与免疫功能有关的CD免疫功能CD细胞受体 TCR　CD3、CD4、CD8mIg　mb-1/Igα（CD79a)、B29/Igβ/(CD79b)CR　CR1(CD35)、CR2(CD21)、CD3(CD11b/CD18)、CR4(CD11c/CD18)、C5aR(CD88)　FcR　FcγRI(CD64)、FcγRⅡ(CD32)、FcγRⅢ(CD16)、FcεRⅡ(CD23)FcαR(CD89)细胞因子受体IL-2Rα(CD25)、M-CSFR(CD115)、GM-CSFR(CDw116)、SCFR(CD117)、　IFN-γR(CDw119)、TNF-αR(CD120)、IL-1R(CDw121)、Il -2Rβ(CD122)、IL-4R(CDw124)、IL-6R(CD126)、IL-7R(CDw127)、IL-8R(CDw128)、gp130(CDw130)细胞间、细胞基质相互识别白细胞粘附分子-内皮细胞粘附分子：LFA-1（CD11a/CD18)-ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)Mac-1(CD11b/CD18)-ICAM-1(CD54)VLA-4(CD49d/CD29)-VACM-1(CD106)L-selectin(CD62L)-E-selectin(CD62E)、P-selectin(CD62P)CD15-E-selectin(CD62E)、P-selectin(CD62P)淋巴细胞归位受体-血管内皮细胞地址素：L-selectin(CD62L)-PNAdCLA-E-selectin(CD62E)LFA-1(CD11a/CD18)-ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)VLA-4(CD49d/CD29)-VCAM-1(CD106)CD44-MAdLPAM-2(CD49d/β7）-MAd、VCAM-1(CD106）白细胞粘附分子-细胞外基质：VLA-1(CD49a/CD29)-CA、LMVLA-2(CD49b/CD29)-CA、LMVLA-3(CD49c/CD29)-FN、LM、CAVLA-4(CD49d/CD29)-FNVLA-5(CD49e/CD29)-FNVLA-6(CD49f/CD29)-LMα7β1（-/CD29）-LMVNR-β1（CD51/CD29）-VN、FNMac-1(CD11b/CD18)-FBP150,95(CD11c/CD18)-FBGPⅡbⅢa(CD41/CD61)-FB、FN、vWF、TSPVNR（CD51/CD61）-VN、FB、vWF、FN、CA、TSPα6β4（CD49f/CD104)-LMVNR-β5(CD51/-)-VNCD51/ β6-FNCD49d/β7-FNGPIb-α/IX（CD42b/CD42a)-vWF免疫细胞间相互识别：CD22-CD45ROCD2-LFA-3(CD58)CD4-MHCⅡ类分子CD5-CD72CD 8-MHCⅠ类分子LFA-1（CD11a/CD18)-ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)CD28-B7/BB1（CD80）CD27-CD70参与白细胞激活T细胞：CD2（T细胞旁路激活途径）、CD3（信号转导）、CD4、CD5、CD8、CD28、　CD43、CD44、VLA-4（CD49d/CD29)、CDw90B细胞：CD19（抑制G→C1，抑制Ig分泌）、CD20（抑制细胞周期）、CD21（活化B细　胞）、CD22（Ca2+升高，促进G→G1）、CD23(B细胞分化）、CD40（B细胞生　长）、CD72、CD73（G→G1）、CD80（B细胞活化）髓样细胞：CD14（髓样细胞氧化爆发？）、CDw65（中性粒细胞活化）NK：CD16（NK活化）、CD2、CD3非谱系：CD69（活化诱导分子，AIM）与细胞膜表面酶有关CD10（中性肽链内切酶）、CD13（氨肽酶）、CD26（二肽酰肽酶Ⅳ）、CD45（酪氨酸磷酸酯酶）、 CD73（5`核苷酸外切酶）、CDw75（具有酶活性）与病毒受体有关CD21（EB病毒R）、CD4（HIVR）、CD54（鼻病毒R）、CD46（麻疹病毒受体）一、与T细胞识别、粘附、活化有关的CD分子T细胞是一类重要的免疫活性细胞，除直接介导细胞免疫功能外，对机体免疫应答的调节起关键作用。

T淋巴细胞本身的识别活化及效应功能的发挥，不仅与外来抗原、丝裂原和多种细胞因子密切相关，而且有赖于T细胞相互之间、T细胞与抗原提呈细胞（APC）之间以及T细胞与靶细胞之间的直接接触。

T淋巴细胞识别抗原的受体是T细胞受体（t cell receptor,TCR)与CD3所组成的复合物（TCR/CD3）。

在识别过程中还有赖于抗原非特异性的其它细胞表面分子的辅助，这些辅助分子（accessory molecules)主要包括CD4、CD8，MHC Ⅰ类分子、Ⅱ类分子，LFA-1（CD11a/CD18)、CD49d、e、f/CD29(VLA-4、VLA-5、VLA-6）、CD28、CD44、CD45、ICAM-1（CD54），LFA-2（CD2）和LFA-3（CD58）等。

有关MHCⅠ类、Ⅱ类分子的结构和功能在第六章“MHC及其临床应用”中讨论。

VLA-4、VLA-5、LFA-6、LFA-1、ICAM-1、CD44见第二章“粘附分子”。

有关CD45在第八章“免疫球蛋白超家族”中阐述。

图1-1 参与T细胞对靶细胞识别的分子（模式图）T细胞表面的辅助分子有以下特点：（1）存在于T细胞上的辅助分子可特异地与存在于APC或靶细胞上的某些分子（配体）相结合，如LFA-1和CD2可分别与ICAM-1和LFA-3结合。

（2）辅助分子本身不具有多态性，在一个物种所有个体的所有T细胞的某一种辅助分子的结构基本上是相同的。

（3）辅助分子可加强T细胞与APC或靶细胞结合的程度。

（4）许多辅助分子具有转导信号的功能，如CD2、CD4和CD8等分子。

（5）有些辅助分子如CD2、CD4、CD8、CD28、Thy-1等其编码的基因属于Ig基因超家族；有些辅助分子如LFA-1、VLA-4、VLA-5和VLA-6等编码的基因属于integrin 基因超家族。

（6）T细胞膜表面辅助分子作为膜表面重要的标记已被应用于临床的诊断和治疗。

（7）细胞因子可调节辅助分子的表达，从而改变细胞间粘附的能力，这是细胞因子免疫调节作用的一个重要方面。

（一）T细胞受体T细胞受体（T cell receptor,TCR或Ti）是T淋巴细胞表面识别外来抗原与自身MHc Ⅰ类抗原（或Ⅱ类抗原）复合物的受体，在同种异体移植中TCR也识别单独的非已的MHC抗原。

目前已经证实，TCR在细胞表面与CD3密切结合在一起组成TCR/CD3复合物，TCR识别抗原后刺激信号是通过CD3分子传递的。

1.

T细胞受体的类型和结构　TCR中的多肽链是异质性的。

根据抗原结构和编码基因不同，已发现有α、β、γ和δ四种多肽链。

关于TCR多肽链的结构大多是从分析TCR多肽链cDNA或基因组克隆（genomicclones)而来，编码TCR多肽链的基因属于免疫球蛋白基因超家族成员。

成熟TCR肽链分子量在40～60kDa之间。

根据TCR中异源双体的组成的不同，TCR可分为以TCRαβ和TCRγδ两种类型。

（1）TCRαβ：CD阳性TCRαβT细胞可识别非已MHCⅡ类抗原（同种异体抗原）或自身MHCⅡ类抗原与加工后抗原的复合物CD8阳性TCr αβT细胞则可识非已MHCⅠ类抗原或自身MHC Ⅰ类抗原与加工后抗原的复合物TCRα链分子量40～50kDa的酸性糖蛋白，β链40～50kDa不带电或碱性糖蛋白。

α和β链各由一个可变区（V区）和一个恒定区（C区）组成，与Ig的V区和C区大小相似，属于免疫球蛋白超家族成员。

TCRα、β链的V区约含102到109个氨基酸，在V区部分由两个半胱氨酸形成链内二硫键，组成约含50～60氨基酸残基的环肽，这与IgV区结构和功能相似，是特异性识别外来抗原的结构域。

TCRα、β链的C区约含138到179个氨基酸，每个C区形成由链内二硫键连接的环肽。

α、β链在连接肽（connectingpeptide)形成链间二硫键。

穿膜区约由20～24氨基酸组成,α链穿膜区含有带正电的1个赖氨酸和1个精氨酸残基,β链穿膜区含有1个带正电的赖氨酸残基,这些带正电的氨基酸与CD3γ、δ和ε链穿膜区带负电的谷氨酸和/或天冬氨酸形成盐桥，稳定TCR/CD3复合物结构，并与CD3传递信息有关。

α、β链胞浆部分只有5～12氨基酸长的尾部（图1-2）。

图1-2 TCRαβ异源双体模（2）TCR γδ：TCRγ和δ链各包括一个Ig样的V区和C区、连接肽、疏水的穿膜区以及一个短的胞浆区尾部，在连接肽区可形成链间的二硫键。

γ和δ链的穿膜区各含有1个带正电的赖氨酸，此外δ链还有1个带正电的精氨酸，这些带正电的氨基酸与CD3γ、δ和ε链穿膜区带负电的天冬氨酸或谷氨酸形成盐桥。

在氨基酸水平上分析，TCRγ链与β链同源性较高，而TCRδ链与α链同源性较高。

在人类TCRγδ有二硫键相连和非共价相连两种形式，而在小鼠只发现二硫键相连的TCRγδ形式。

人γ链分子量为36～55kKa，δ链为40～60kDa，γ、δ链的分子量大小取决于多肽骨架的长度和糖基化的程度。

有关TCRα、β、γ、δ链基因的结构和重排见第三章“免疫球蛋白超家族”2.

两种类型TCR T细胞的比较　TCRαβ与TCRγδ不仅组成受体多肽链的结构不同，而且具有这两种类型受体T细胞的分布、表型、发育以及功能也有差别（表1-5）。

表1-5　TCRαβ与TCRγδ细胞特性的比较特性TCRαβTCRγδ分　布PBL60～70%0.

5～15%其它部分小鼠树突状表皮细胞（DEC）、小鼠粘膜上皮内淋巴细胞（IEL）表　型CD4+CD8-60～65%50000/巨噬细胞，80%同源性），至少可分为11个家族（family).

人V基因片段约为100个，至少可分为6个家族，每个家族含有2～60个成员不等。

V基因片段由2个编码区（codingregions)组成：第一个编码区编码大部分信号序列；第二个编码区编码信号序列羧基端侧的4个氨基酸残基和可变区约98个氨基酸残基，包括互补决定区1和2（complementarity determining region 1和2，CDR1和CDR2）。

（2）重链D基因片段：D（persity)是指多样性。

DH基因片段仅存在于重链基因中而不存在于轻链基因。

D基因片段编码重链V区大部分CDR3。

小鼠DH共有12个片段，位于VH和JH基因片段之间，大部分DH片段较为集中，约占60～80kb，但靠上游的DH可能位于VH区域内，最后一个DH片段与JH基因5端相距约0.

7kb。

人类DH片段可能有10～20个左右。

（3）重链的J基因片段：J（joining)指连接，是连接V和C基因片段。

JH编码约15～17个氨基酸残基，包括重链V区CDR3除DH编码外的其余部分和第4骨架区。

小鼠JH基因片段有4个，与Cμ相距约6.

5kb。

人有9个JH，其中6个是有功能的JH基因片段。

V、D、J基因片段经重组连接在一起，组成2个外显子，一个外显子编码信号序列的大部分，另一个外显子编码信号序列的其余部分和重链可变区。

小鼠和人在胚系中Ig基因的结构见图3-4和图3-5。

2.

重链可变区基因的移位　在重链基因重排开始时，二条染色体上都发生D基因片段移位到J基因片段而发生D-J基因连接。

在此以后，只有其中一条染色体上的V基因片段与D-J基因片段连接。

VH基因片段5端含有启动子（promoter)，JH和Cμ基因片段之间的内含子中含有转录增强子（transcriptinalenhancer)。

如果一条染色体VH基因与D-J基因重排无效（non-productive），另一条染色体的VH基因片段开始发生移位，与D-J基因片段连接。

某些与Ig基因片段重排有关的特殊序列称为识别序列（recognition sequences)，位于V基因片段的3端与J基因片段的5端之间以及D基因片段的两侧。

V基因片段3端、J基因片段5端以及D基因片段的两侧也是DNA重排识别信号所在区域，这些识别信号包括三部分：（1）高度保守的回文结构的七聚体（palindromic heptamer);(2)较少保守、富含A/T的九聚体(nonamer);（3）七聚体和九聚体之间不保守的间隔序列（spacer sequence)，含有12±1碱基对或23±1碱基对。

根据12/23碱基对间隔规则（或称1圈/2圈定律），两个基因片段的重组仅发生在两个基因片段之间：各有一个12个碱基对片段和一个23个碱基对片段的结构（图3-6）。

图3-4 小鼠Ig基因结构注：（1）L：先导序列基因片段　V：可变区基因片段　D：D基因片段J：J基因片段　C：恒定区基因片段　E：转录增强子S：转换区　*：假基因（2）内含子区域所标数字表示DNA长度（kb)。

（3）每个CH基因用一个方框表示，实际上包括几个外显子，如Cμ含有6个外显子。

（4）λ基因增强子位于Cλ4和Cλ1基因片段的下游。

图3-5 人Ig基因结构注：（1）L：先导序列基因片段　V：可变区基因片段　D：D基因片段J：J基因片段　C：恒定区基因片　*：假基因（2）内含子区域所标数字表示DNA长度（kb)（3）每个CH基因用一个方框表示，实际上包括几个外显子参与V/（D）/J基因重组过程的酶称为V/（D）/J重组酶（recombinase),有关于执行识别、切割和重新连接基因片段重组酶的纯化和鉴定工作还刚开始。

重组酶实际上包括重组过程中多种酶的活性。

最近在前B细胞（pre-b cell)中已经鉴定出两种刺激Ig基因重排的基因，称为重组激活基因1（recombinationactivating gene 1,RAG-1）和重组激活基因2（RAG-2），其确切的作用机理还不太清楚。

重组酶作用的特点是：（1）淋巴细胞特异性的，非淋巴样细胞如成纤维细胞无重组酶活性，这可能解释了Ig基因的重排仅见于B淋巴细胞。

目前一般认为T细胞TCR基因重排中的重组酶与B细胞中重组酶相同或相似。

（2）重组酶发挥其功能仅限于B细胞发育早期，未成熟B细胞如前B细胞（pre-b cell)细胞系重组酶活性很高，但抗体生成细胞或骨髓瘤细胞无明显重组酶活性，因此时B细胞已经分泌某一特异性抗体，不再发生重排其它的Ig基因，因此也不会改变原先所产生抗体的特异性。

转换重组酶（switch recom-binase)可能与VDJ重组酶（VDJ recombinase)相似，但缺乏七聚体/九聚体（heptamer/nonamer）识别蛋白。

重组酶功能异常可导致机体不能产生Ig和TCR，很可能与重症联合免疫缺陷(severe combinedimmunodeficiency,SCID)的发生有关。

例如SCID小鼠16号染色体着丝点末端存在一个scid基因，为单基因常染色体遗传基因。

scid基因纯合将影响DNA重组酶的识别功能，在TCR或BCR基因片段重排时不能识别正确的位点，使T细胞、B细胞在淋巴干细胞发育早期即夭折，导致重症联合免疫缺陷。

图3-6　参与Ig基因重排组酶识别的DNA序列（二）Ig重链恒定区（C区）基因1.

重链C基因片段　重链恒定区基因由多个外显子组成，位于J基因片段的下游，至少相隔1.

3kb。

每1个外显子编码1个结构域（domain)，铰链区（hinge region)是由单独的外显子所编码，但α重链的铰链区是由CH2外显子的5端所编码。

大多分泌的Ig重链羧基端片段或称尾端“tail piece”是由最后一个CH外显子的3端所编码，而δ链的“tailpiece”是由一个单独的外显子所编码。

小鼠CH基因约占2000kb，其外显子从5端到3排列的顺序是Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2b-Cγ2a-Cε-Cα。

人CH基因外显子排列的顺序是Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cε2（pseudo基因）Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε1-Cα2。

其中基因片段Cγ3-Cγ1-Cε2-Cα1和基因片段Cγ2-Cγ4-Cε1-Cα2可能是一个片段经过一次复制而得，为研究CH基因的起源和进化提供有用的依据。

2.

免疫球蛋白类型转换　1964年Nossal等发现B淋巴细胞存在着类型的转换。

Ig类型转换（class switch)或称同种型转换（isotype switch)是指一个B淋巴细胞克隆在分化过程中VH基因片段保持不变，而发生CH基因节段的重排、比较CH基因片段重排后基因编码的产物，V区相同而C区不同，即识别抗原特异性不变，而类或亚类发生改变。

这种类型转换在无明显诱因下可自发产生。

局部微环境和细胞因子可影响和调节免疫球蛋白类型的转换，如在肠道派伊尔氏结的B细胞V基因片段优先转换到Cα1进行重排，因此主要合成和分泌IgA。

在体外向经LPS刺激的小鼠B细胞中加入IL-4，可促进B细胞产生IgG1和IgE，抑制IgG2b产生；低浓度的IL-4主要诱导产生IgG1，高浓度IL-4主要诱导产生IgE。

面IFN-γ则诱导小鼠B细胞合成IgG2a，抑制IgE的产生。

TGF-β、IL-5和IL-6对IgA的产生具有促进作用（表3-3）。

细胞因子调节B细胞Ig类别转换的机理可能是：（1）刺激某些细胞的克隆选择性的增殖，使分泌某特定类、亚类抗体的克隆细胞增加，如IL-5、IL-6促进IgA。

产生除通过同种型转换进行调节外，还可选择性促进IgA定向细胞分化增殖为IgA分泌细胞。

（2）通过诱导特定位置上两个转换区的重组，诱导B细胞由分泌IgM向某一同种型Ig转换。

如高浓度IL-4促进LPS诱导小鼠B细胞产生IgE，主要是使Cε转换区与重组酶的接近（accessibility),通过同种型转换促进IgE的产生。

表3-3　细胞因子对LPS诱导的Ig类和亚类转换的调节作用（占总Ig%）细胞因子IgMIgG1IgG2aIgEIgA对照（不加外源性细胞因子）8525b-8的催化下，10分钟内即可完成。

由12-16个C9分子聚合形成的多聚体C9，可形成内径10nm、壁厚2nm的中空穿膜孔道嵌入膜内（图5-11）。

孔道的内面由许多亲水性氨基酸残基和碳水化物组成，而与双层脂接触的管壁外面则是疏水性氨基酸残基。

由于细胞内容物的外漏，最终可导致细胞溶解破坏。

C9分子的多肽链与C8α和C8β结构上相类似，也含有TSP-1、LDL受体前体结构功能域及与穿孔蛋白同源的结构功能域。

由于C9和穿孔蛋白在结构和功能上均非常相似，推测二者可能具有共同的祖基因。

编码入C9的基因定位于第5号染色体上，末发现C9有多态性。

九、B因子B因子（factor B,Bf）替代激活途径中的重要成分，由Blum于1959年首先发现。

B因子为由733个氨基酸残基组成的单链糖蛋白（糖含量约7%），分子量93kDa。

由于这些氨基酸的迂回折叠形成三个大小相近似的球形区。

其中1个为Ba，其余两个呈哑铃状为Bb。

Bb中靠近N端的一个球形区可同C3b结合，另一个球形区可能是催化区（图5-12）。

在Mg2+存在的情况下，B因子可与C3b结合形成C3bB，被血清中的D因子裂解为分子量为33kDa的Ba和63kDa的Bb两个片段。

后者3再与C3b结合形成替代途径的C3转化酶（c3bBb）和C5转化酶（C3bnBb）。

两种酶中的Bb均具有丝氨酸蛋白酶活性，是裂解C3和C5的活性部位，但C 3bBb和C 3bnBb均不稳定，易衰变失去活性。

图5-11　膜攻击复合体（MAC）的结构（模式图）图5-12　B因子的结构（模式图）注Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为3个SCR近年研究发现，B因子的两个裂解片段还具有免疫调节作用。

其中Bb能促进经金黄色葡萄球菌Cowan I株（SAC）刺激活化的B细胞增殖，而Ba则对B细胞生长因子（BCGF）诱导的进入活化状态的B细胞增殖有明显抑制作用，且呈浓度依赖关系。

B因子和C2均属于补体超家族的成员，二者的编码基因紧密连锁。

编码B因子的基因定位于人的第6号染色体短臂21区，基因长度6kb，含18个外显子。

十 、D因子D因子是启动替代途径激活的重要成分，为由222个氨基酸残基组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量仅25kDa。

D因子在血清中的浓度很低（1-2μg/ml），主要以活化形式而存在。

但可能还有一种以酶原形式而存在的由239个氨基酸残基组成的D因子。

具有活性的D因子（D）可能在第234-235位的精氨酸-赖氨酸键处将B因子裂解为Ba和Bb两个片段，从而启动替代途径的级联活化反应。

D因子的部分cDNA已克隆成功，并进行了序列分析，发现其与其它几种丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶及弱性蛋白酶）具有同源性。

十一、P因子P因子又称备解素（properdin），是替代途径中除C3以外最先发现的一种血浆蛋白。

现已探明，P因子以聚合体形式而存在：即三聚体（54%）、二聚体（26%）和四聚体（20%）都有，但特异活性的顺序依次为：四聚体>三聚体>二聚体。

P因子为由4条相同的肽链（分子量各55kDa）组成的四聚体分子，链间以非共价键相连接，分子量为220kDa。

P因子的生物学活性是以高亲和力与c 3bBb和C 3bnBb相结合，结合后通过发生构象改变而加固C3b与Bb间的结合力，从而可使其半衰期由2分钟延长至26分钟。

另外，P因子还可封闭H因子的抑制作用，更增加了上述两种酶的稳定性及活性，有利于促进替代途径级联反应的继续进行。

因此，P因子实际上是替代途径中的一个重要的正调节分子。

因其常成为c 3bBb和C3bnBb复合物中的组成成分之一，故将其作为补体系统的固有成分在此一并描述。

此外，在膜增生性肾小球肾炎病人血清中发现有一种C3肾炎因子（C3nephritic factor,C3NeF）实际为C 3bBb的自身抗体，也可与C3bBb结合而增加c 3bnBb的稳定性，使其半衰期处长10-30倍。

关于上述14种补体固有蛋白的特性及其生物学活性见表5-1。

表5-1　补体固有成分的特性及生物学活性补体成分血清浓度（μg/ml）分子量（kDa）亚单位（链）及分子量（kDa）激活产物生物学活性C1q75410A:24各6条识别IgG、IgM Fc的补体结合点B：23各6条C：22各6条C1r50851条C1r丝氨酸蛋白酶，裂解C1sC1s50851条C1s丝氨酸蛋白酶，裂解C4、C2C4200-500210α：90C4a弱的过敏毒素作用β：78γ：33C4b组成CP中的C3、C5转化酶，促进吞噬、防止IC沉积、中和病毒、免疫识别及维持自身稳定等C2201101条C2b不详C2a丝氨酸蛋白酶，组成CP中的C3、C5转化酶C3550-1200195α：110C3a过敏毒素、趋化作用等β：85C3b组成CP、AP中的C3、C5转化酶，调理促吞噬、免疫粘附及免疫调节作用C570190α：115C5a强的过敏毒素作用、趋化作用、β：75促代谢作用及免疫调节作用C5b形成C5b67复合物具有趋化作用C6601281条组成MAC，触发淋巴细胞母细胞化C7601211条组成MAC的成分C860155α：64组成MAC的成分，促进C9聚合β：64γ：22C960791条组成MAC并聚合形成跨膜孔道B因子200931条Ba抑制人的B细胞增殖Bb丝氨酸蛋白酶，组成AP中的C3、C5转化酶D因子1～2251条D丝氨酸蛋白酶，裂解B因子P因子252204条，各55稳定AP中的C3、C5转化酶注：CP：红典激活途径；AP：替代激活途径；MAC：膜攻击复合体第二节　补体调节分子的结构及功补体系统的激活为一种级联反应，但受到多种调节分子的严格控制，其反应的程度和单一成分的反应都是在生物反馈近代制下而进行的，从而限制了活化的扩大化，以维持补体水平的平衡。

调节作用包括两个方面，即自身衷变失活及一些抑制物的灭活作用。

前者指已活化的补体分子均不稳定，如不及时与靶细胞膜结合即迅速衰变失活；后者是通过抑制物的作用而使已活化的分子失去活性。

这一节中仅涉及后一个方面。

一、C1抑制物C1抑制物（C1INH）是血清中高度糖基化的一种蛋白质，含糖量高达35-49%。

最初由Ranoff和lepow(1957)所发现，称其为C1酯酶抑制剂，与引同时Schultze等则将其称为α2神经氨酸糖蛋白。

C1INH为一单链分子，由478个氨基酸残基组成，分子量为104kDa，由478个氨基酸残基组成，分子量为140kDa，链内有两对二硫键（图5-13）。

C1INH调节的主要方式是，与活化的C1r或C1s结合形成稳定的复合物而导致C1丝氨酸蛋白酶失活。

其作用机理是，C1INH通过提供一个酷似C1r或C1s的正常底物的序列为“锈铒”（“bait”），被c 1r或C1s裂解暴露出一个活性部位，然后再与C1r或C1s结合形成共价的酯键而发挥抑制作用。

此外，C1INH还可防止在缺乏抗体时，C1以很低但仍有一定速率出现的自发激活。

正常情况下，血液中的大多数C1可被7倍于其克分子浓度的C1INH所结合，以防止C1由于构象改变而引起的自发激活。

但C1同抗原、抗体复合物的结合，可使C1从C1INH的抑制作用中而获释。

除上述作用外，C1INH还可抑制凝血因子Ⅻa、Ⅺa、激肽释放酶及纤溶酶，因而其在凝血、激肽和纤溶系统中也有重要的调节作用。

经对C1INH cDNA序列的分析发现，C1INH与其它几种丝氨酸蛋白酶抑制物（serpin）超家族成员（α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶及抗凝血酶Ⅲ等）约有30%的氨基酸同源性，物别是在C端的120个氨基酸。

C1INH的编码基因定位于第11号染色体的短臂11.

2～长臂13亚区。

C1INH先天性缺陷时，可导致遗传性血管神经性水肿（hereditary angioneurotic edema,HAE）。

近年报道应用C1INH浓缩剂防治HAE效果良好，但尚未广泛用于临床。

图5-13　C1 INH分子的结构模式图注：（a）为电镜观察模式图（b）为中子散射模式图（c）为园二色谱分析的二级结构模式图二、C4结合蛋白C4结合蛋白（C4bp）是一种含量丰富的可溶性血清糖蛋白，分子量为550kDa，1977年由Ferreira等所报道。

其分子结构模式现多以Dahlback等（1983）描述的“蜘蛛样”（spiderlike）结构来分析其结构及功能。

C4bp由8个亚单位组成，电镜下观察形似蜘蛛，其中有7条分子量相同（均为70kDa）的长链（α链），由549个氨基酸残基组成，链间以二硫键相连结，并共同氨基酸残基组成，链间以二硫键相连结，并共同连结于一中心体。

α链含有8个SCR，其N端是其头部，为与C4b相结合的部位，可能位于第332-395位氨基本酸残基。

第8条链（β链）较短（45kDa）由235个氨基酸残基组成，含有4个SCR为与蛋白S（PS）相结合的部位（图5-14）。

C4bp以两种方式抑制补体的活化。

第一种方式是，通过其与C2竞争C4b，而从c 4b2a中取代C2a，并通过其与C4b的结合而阴止剩余的C2同C4b结合，由此抑制C3转化酶的形成。

C4bp与C4b的结合能力与细胞表面C4b分子的数成正比，且较C2同C4b的结合能力高27倍。

第二种方式是，C4bp作为I因子的一种辅助因子，促进I因子对C4b的裂解。

有C4bp存在时，I因子可将C4b的a`链完全裂解；无C4pb时，I因子的裂解作用不完全。

其与I因子结合的活性部位位于第177-322位氨基酸残基区域。

PS与C4pb的第8条链（β链）结合，不影响C4bp同C4b的结合，但可延长C4bp的半衷期，从而强化C4bp的抑制作用。

图15-14　C4bp的结构（模式图）C4bp基因定位于人的第1号染色体长臂32区，同CR1、CR2、H因子、MCP及DAF等的基因相连锁，并均含有数目不同的SCR。

三、促衰变因子（CD55）促衰变因子（decayaccelerating factor,DAF）是Nicholson-Weller等（1981）用正丁醇提取后，再以层析法从人和豚鼠红细胞基质中纯化的一种膜蛋白。

因其具有促进C3转化酶衷变的活性故名。

经在还原条件下做SDS-PAGE并以过碘酸-Schiff试剂染色表明，纯化的DAF为单链膜糖蛋白。

人和豚鼠的DAF分了量不同分别为70kDa和60kDa。

现已按白细胞分化抗原将其归为CD55。

Davitz等（1986）通过用磷脂酰肌醇（PI）特异性的磷脂酶C（PI-PLC）处理人外周血细胞可释放DAF的事实探明，DAF是经糖磷脂酰肌醇（glycosylphodphatidylinositol,GPI）锚而固定于细胞膜中的。

即糖蛋白的C末端共价结合于含PI的糖磷脂上，再经PI插入细胞膜脂质双层的外层小叶中。

研究表明，膜DAF的迁移率接近于膜类脂的迁移率，比大多数膜蛋白迁移率高一个数量级。

认为这有助于促进数目有限的膜DAF分子与细胞表面大量的C3b或C4b片段接触。

另外DAF的糖磷脂酰肌醇结构还可能具有转导细胞信号的作用。

除Nicholson-Weller等证实的分子量为70kDa的膜DAF外，Kinoshita等（1987）用Western blotting在人红细胞表面还检出分子量为140kDa的一种膜DAF，称其为DAF-2。

DAF-2在膜上的数目不足70kDa膜DAF的1/10，但也有促进C3b转化酶衰变的活性，也含有GPI锚结构。

由于DAF-2的分子量较70kDa的膜DAF大一倍，提示其为膜DAF的二聚体，但用二巯基乙醇或以SDS使基变性，都不能将DAF-2裂解成两个成分，故DAF-2的精确结构仍有待进一步阐明。

另外，近年应用两位点RIA测定法，在血浆、尿液、泪液、唾液、滑膜液和脑脊液，以及组织培养上清中均检出可溶性的DAF（sDAF），水平的40-400ng/ml范围。

并发现尿液中的sDAF分子量略低于红细胞上膜DAF的分子量，疏水性也较膜DAF小，其抑制细胞表面C3转化酶内在装配的活性较膜DAF约低100倍，但仍具有促进已形成的C3转化酶衰变的作用，效能类似于C4bp。

膜DAF广泛分布于各种血细胞及其他各处的细胞上，包括红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞（T、B）、血小板、骨髓单个核细胞、红细胞的始祖细胞，角膜、结合膜、消化道粘膜、外分泌腺、肾小管、膀胱、子宫粘膜、胞膜、心包及滑膜的上皮细胞，精子，以及培养的脐静脉内皮细胞上。

但NK细胞上则缺如。

阵发性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnalhemohlobulinuria,PNH）病人的红细胞上也缺少DAF，并以缺乏程度将该病分为三个型。

PNH病人的红细胞对补体介导的溶血作用高度敏感，就是由于红细胞上缺乏DAF及基它含GPI锚的分子而引起的。

DAF带有Cromer抗原。

极少数称之为Inaba或IFC缺乏的Cromer相关抗原的个体也缺乏DAF。

DAF生物学活性及生理功能已虱到充分证实。

它可保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。

其作用机理是，DAF不仅可阻止经典或替代途径C3和C5转化酶的装配，并且可通过诱导催化单位C2a或Bb的快速解离而使已形成的C4、C5转化酶失去稳定性，从而抑制补体攻击单位的活化（图5-15）。

DAF的这种抑制作用仅限于直接结合在细胞上的C3、C5转化酶，也即DAF不抑制靶细胞上正常的补体激活剂如微生物和免疫复合物。

但DAF不能作为I因子裂解C3b和C4b的辅因子而发挥作用。

另外，DAF虽不能阻止C2和B因子（分别通过与C4b或C3b结合）与细胞的最初结合，但却可使C2a或Bb由它们结合的部位解离出来，以而阻止C3转化酶的装配。

图5-15　DAF抑制替代途径中C3转化酶形成的的机理编码人DAF的基因位于第1号染色体的长臂上32区一个800kb片段内，与其它几种补体激活调节剂（RCA）的基因紧密连锁，排列顺序依次为：MCP-CR1-CR2-DAF-C4bp。

其中DAF基因的长度约为C4bp。

其中DAF基因的长度约为35kb，以限制性酶谱分析表明为一单拷贝基因。

在DAF基因的非编码区还有3个限制性酶切片段长度多态性（RFLP）结构，两个为HindⅢ酶切位点，1个为Bamh Ⅰ酶切位点。

DAF的cDNA已克隆成功，并进行了核苷酸和氨基酸序列分析。

关于DAf cDNA和膜糖蛋白的结构见图5-16。

DAF的cDNA结构从5`端开始依次为：信号肽区、四个SCR（长度1143bp）、富含丝氨酸与苏氨酸（S/T）的区（约70个氨基酸）及疏水区，最后终止于3`端的poly（A）。

由cDNA推导的氨基酸序列得出DAF蛋白由381个氨基酸所组成，包括34个氨基酸的信号肽，富含S/T的区为DAF中大多数延伸的O-连接的糖基化部位。

SCR中有1上N-连接的的糖基化部位。

C末端的疏水区在翻译后被糖磷脂所取代，为DAF分子与细胞膜相结合的部位。

图5-16　DAF cDNA和其膜糖蛋白的结构四、膜辅蛋白（CD46）膜辅蛋白（membranecofactor protein,MCP）由Cole等（1985）应用C3b亲和层析在外周血淋巴细胞上发现的一种膜蛋白。

由于其奇特的电泳特征，起初被命名为gp45-70，但进一步研究发现，它对I因子介导的对C3b和C4b的裂解有辅助活性，故更命为MCP。

鉴于MCP的多克隆抗体与促衷变因子（DAF）、H因子或CR1均不起反应，从而认为它是补体系统的一种新的调节蛋白，在第四届国际白细胞分型讨论会上将其命名为CD46。

MCP为一单链穿膜糖蛋白，分子量45-70kDa，属于RCA基因簇的成员。

也通过GPI锚固定于细胞上。

MCP的细胞分布甚广，包括粒细胞、血小板、T细胞（Th、Ts、Tc）、B细胞、NK细胞、造血细胞系、成纤维细胞、表皮细胞、内皮细胞及星状胶质细胞等。

但不同类型的细胞上表达的数量有所不同。

外周血单个核细胞和粒细胞为1万个/细胞，造血细胞系为2-5万个/细胞，Hela和Hep-2细胞分别为10万个/细胞和25万个/细胞。

这种表达数量的差异，可能反映了MCP在正常细胞和肿瘤细胞上不同的分化和活化状态。

另外，由于不同细胞上表达的MCP不同，因此可调节两条激活途径的C3转化酶形成。

这一点尤其重要，因为C3慢速运转（tickover）的机制，能够连续不断的产生C3b与C4b，有可能形成越来越多的C3转化酶。

而由于大多数正常细胞上有高水平的MCP，因此可保护正常细胞免遭补体介导的损伤。

相反，许多异物颗粒和致病微生物则缺乏MCP，这样沉积在它们表面的C3b便可得以保持其活化；且C3b与B因子结合的亲和力高于与H因子结合的亲和力，从而促进c 3bBb复合物的形成，导致在这些异物颗粒上补体有效地活化，最终将其破环清除。

此外，细胞表面唾液酸的含量与其结合H因子和B因子的亲和力有关，唾液酸含量较高的细胞与H因子的结合亲和力超过与B因子的结合亲和力，唾液酸含量较低的细胞则与此相反。

许多细菌表面涶液酸的含量低于哺乳类动物和人的细胞，因此侵入机体后易同B因子结合而导致补体替代途径的激活。

图5-17　MCP辅助I因子裂解C3b的机理MCP作为一种补体调节蛋白具有重要的生物学功能。

在低离子强度下，它可与C3b或C3bi结合，但较CR1的亲和力低。

MCP的主要功能是其辅因子活性。

即可与C3b或C4b结合而促进I因子对C3b和C4b的裂解灭活（图5-17），从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破环。

有人将MCP的这种作用称为内源性辅因子活性。

Seya等还发现MCP具有增强C3转化酶的活性，尤其对替代途径的C3转化酶，但其生理意义尚不明了。

CR1和H因子也是具有辅因子活性的补体调节蛋白，但H因子的这一活性仅为MCP的1/50。

人MCP的基因定位于第1号染色体长臂32区，基因长度至少为43kb，含有14个外显子和13个内含子。

Seya等用从HSB-2T细胞纯化获得的MCP氨基末端设计了一个17mer的反义寡核苷酸探针，以此从U937的cDNA文库中筛选到一条长1.

5kb的cDNA。

经测序表明，该cDNA中含有一个43bp的5`端非编码区和一个编码384个氨基酸的开读框。

其中前34个氨基酸为信号肽，后350个氨基酸为MCP的多肽链，分子量为39kDa。

在多肽链的前250个氨基酸中，含有4个相邻的CSR。

SCR后为一段富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基的29个氨基酸片段（可能是高度O-连接的 糖基化位点），再后依次为13个氨基酸的功能不明区、24个氨基酸的跨膜区、105个氨基酸的胞浆锚和23个氨基酸构成的胞浆尾部。

大多数MCCP的变异局限在富含丝氨酸/苏氨酸（S/T）区和胞浆尾部。

在核苷酸序列上MCP与DAF具有同源性。

五、H因子H因子由Nilson等（1965）发现，根据电泳位将其命名为β1H，而Whaley和Ruddy则将其命名为C3b灭活剂加速因子。

现已确定其为由1213个氨基酸组成的单链糖蛋白，分子量155kDa，既有长杆状部分，也有球形区域。

新近用透射电镜检查发现，H因子的影象为一长而柔顺的分子。

伸长型分子长49.

5nn，横截直径为3.

4mm但大多数不呈线型而呈折叠状，因此分子的实际长度仅为伸展型的一半，但其构象则呈多样化。

通过园二色谱分析表明，H因子既无α螺旋也无β折叠，借二硫键维持其功能活性的构象。

H因子的功能包括以下几个方面：（1）为Ⅰ因子的辅助因子，可增加C4b对Ⅰ因子的敏感性。

在无H因子时，Ⅰ因子与C3b的结合呈丝状；而在有H因子存在时，I因子与C3b的结合变为弯丝状，同时与C3b的结合亲和力增强（较无H因子时至少高15倍）。

H因子强化I因子的机理，可能是H因子与C3b结合后，使C3b出现某些构象变化，增加了与I因子结合的亲和力。

H因子与C3b结合的活性部位存在于其N端35kDa部分。

（2）加速C3转化酶的衷变：H因子能将已同C3b结合的B因子或Bb从C3酶中逐出，而使之失去酶活性。

（3）阻止替代途径中初始和放大C3转化酶的形成。

已证实H因子和B因子在C3b上有同一结合部位，故H因子可同B因子或Bb竞争与C3b的结合。

在有H因子存在时，B因子不易与C3（H2C）及C3b结合，因此不易形成C3（H2C）Bb或C 3bBb。

但H因子对固相上和液相中的C3b作用在差别。

对液相中或结合于非激活剂固相上裂解。

而对于固定到激活剂（如酵母多糖等）表面的C3b，H因子则对C3b的亲和力与B因子相当，二者竞争的结果，可形成部分C3转化酶，以保证替代途径的活化。

有研究报道，在细胞膜上能增强C3b对H因子亲和力的化学成分是涎酸和肝素氨基多糖。

由于大多数细菌表面缺乏涎酸，因而这些细菌侵入机体后，可活化替代途径，有助于在早期对感染的控制。

（4）对已与P因子或肾炎因子（NeF）结合形成稳定的c 3bBbP或C 3bBbNeF，H因子对它们也有一定的作用，但其效力要比CR1差得多。

H因子对C5转化酶（c 3bnBb或C 3bBb3b）的活性也有抑制作用，并能与C5竞争结合C3b使C5不能裂解。

此外，近年发现H因子还可诱导单核细胞分泌IL-1参与免疫应答的调节。

编码H因子的基因定位于人的第1号染色体的长臂32区，具有多态性。

已发现其有5个变异型，即FH1-5。

H因子的核苷酸序列已进行了鉴定，并推导出其全部氨基酸的一级结构，含有20个SCR借此与C3b结合。

H因子与MCP、CR1、CR2、DAF及C4bp具有同源性，共同属于补体激活调节剂（RCA）基因家族的成员。

六、I因子I因子（旧称C3bINA）为异源二聚体血清蛋白，呈双球状结构，分子全长13nm。

其中小球（L链）4.

9nm，具有丝氨酸蛋白酶活性；大球（H链）5.

4nm可与C3b结合。

I因子的分子量为88kDa，重链50kDa，轻链38kDa，链间以二硫键相连接。

I因子的生物学活性是，在C4bp、MCP、H因子和CR1等辅助因子的协同下，将C4b裂解为C4d和C4c;使C3b裂解出C3f形成C3bi,后者再进一步裂解为C3dg和C3c，由此而控制补体系统的活化。

编码入I因子的基因定位于第4号染色体上。

经对I因子的cDNA序列分析发现，其轻链为丝氨蛋白酶的活性区，与糜蛋白酶、胰蛋白酶及弹性蛋白酶等有同源性。

而其重链是具有富含半胱氨酸的功能区，与C8、C9和低密度脂蛋白受体等具有同源性。

I因子结构基因的突变，可导致先天性I因子缺陷，此类患C3的过度消耗面引起反复感染和血管性水肿。

七、过敏毒素灭活剂过敏毒素灭活剂（AI）又称血清羧肽酶N，分子量310kDa，由8条相同的多肽链组成，每条分子量各36kDa。

AI具有羧基肽酶的活性，可去除C4a、C3a、和C5a C末端的精氨酸残基，使这些片段丧失其过敏毒素活性。

八、S蛋白S蛋白（CP或S）为血清中一种α单链糖蛋白，分子量83kDa。

SP的主要调节作用是可与C5b～7的亚稳态结合部位竞争靶细胞膜脂质，通过形成亲水性的SPC5b～7（简写为S5b～7）复合物，而使C5b～7失去膜结合活性。

这样，便可保护补体活化部位邻近的细胞免遭偶然的攻击。

这种亲水性的SC5b～7还可集资与1个分子的C8和3个分子的C9结合，分别形成SC5b～8和C5b～（9）3复合物，并C9聚合形成孔道，从而可保护补体活化部位邻近的细胞免于遭受补体的攻击而损伤。

SP与C8和C9的结合部位为这两种分子中富含半胱氨酸的功能功能区。

电镜下观察，SC5b～（9）3复合物呈一楔形结构，SP位于楔形的宽部可掩盖补体蛋白的疏水区，从而封闭MAC的膜结合部位。

此外，2～3个分子的SP与C5b～7与C5b～8复合物的结合，还可使这些复合物易溶，出现亲水向疏水转换。

SP也参与凝血过程，通过干扰抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的来活而保护凝血酶。

编码人SP基因定位于第17号染色体的长臂上，其cDNA已克隆成功。

经过序列分析表明，其与具有细胞粘附作用的玻璃粘连蛋白（vitronectin）的序列完全相同，已证明二者属同一蛋白。

九、CD59CD59是近年（1989）才发现的一种分子量只有18～20kDa的膜性调节蛋白。

由Sugita等（1988年）首先描述，曾有不同的名称，如同种限制因子20（homologous restriction factor-20）,保护素（protectin）及膜反应性溶破抑制物（membraneinhibitor of reactive lysis,MIRL）等。

CD59由103个氨基酸残基组成，含有单一的N端糖基化位点，其C端借GPI锚固定于细胞表面。

CD59分布甚广泛，已证明皮肤、肝、肾、胰、肺、唾腺、神经系统、胎盘以及各种血细胞（红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及血小板）和精子上均有表达。

C59的主要生理功能是，防止MAC对同种或自身细胞的溶解破坏，即同种限制作用（homologous species restriction,HSR)。

作用机理为：通过其与C7、C8或C9的结合而阻止MAC组装。

当其与C5b～7复合物结合后，可阻止其再与C8结合；当基与C8结合后，则可阻碍结合至MAC上的第1个C9分子的铺展，从而是阻止后继C9的结合；而当其与MAC中的C9结合后，又可阻止C9进一步分子的聚合。

这样，在有CD59存在的情况下，在同种或自身细胞的表面便不能顺利地完成MAC的全部组装，或不能组装成C5b～（9）n复合物，从而限制了对同种或自身细胞的溶解作用。

Rooney等（1991）的报道表明，CD59的这种同种限制作用的机理对保护子宫内的胎儿不被MAC的攻击也有作用。

此外，CD59还促进T细胞粘附与激活，维持精子在女性生殖道内的稳定性与活性，以及参与PNH发病机理的作用。

CD59的cDNA已经克隆，并确定CD59的基因定位于人的第11号染色体短臂，其核苷酸序列与氨基酸序列相对应，并与小鼠的CD59有同源性。

十、SP40/40自1982年起，生物科学技术文献中先后提出一批术语。

后经鉴定它们都是蛋白质，且结构类同、功能相近，与补体的末端成分相关。

这些成分有不同的名称：如Clusterin、SGP-2、SP40/40、TRRM-2、T64、GP111、SP80、CLI、apo-J和NA1/NA2等。

Fritz等建议用Clusterin（暂译为群集素）来概括。

群集素的调节作用是在SP40/40这一同源体中发现的。

SP40/40是于70年代末首先在人精浆中发现的，继后在肾小球沉积的IC、血液和MAC中也检出。

并由于基常伴随末端补体复合物而存在，故认为其是末端补体复合物的成员之一。

SP40/40为血浆中的α糖蛋白，分子量80kDa，由分子量均为40kDa的α和β亚单位所组成，所以称其为SP40/40。

现知SP40/40由427个氨基酸残基所组成，α亚单位为222个氨基酸残基，β亚单位为205个氨基酸残基。

α和β亚单位借3个二硫键相连接而构成一异二聚体。

两个亚单位的氨基酸组成除甘氨酸外，其余均很相似，但氨基酸的序列则相差明显。

人血浆中SP40/40的含量为35～105μg/ml（平均62μg/ml），但在人精浆中却可高达15mg/ml，认为这与保护精子的活性有关。

SP40/40是MAC组装的调节蛋白。

它可与C5b～7、C5b～8或C5b～9结合，对MAC的组装起抑制作用，从而可防止MAC的溶细胞作用。

此外SP40/40与S蛋白还具有协同作用，可使MAC变为可溶性的而失去溶细胞作用。

现知C8与SP40/40的结合部位是C8β、C9与SP40/40的结合部位是C9b。

十一、同种限制因子同种限制因子（homologousrestriction factor,HRF），又称C8结合蛋白（C8bp）。

为Zalman等（1986）用C9-Sepharose亲和层析从人红细胞膜上分离的一个能与C8、C9结合并参与C9阶段同种限制性的膜蛋白，通过GPI锚固定于细胞膜表面。

新鲜红细胞膜上的HRF分子量为65kDa，而在冷冻的陈旧性红细胞膜上则降解为38kDa。

HRF存在于正常人的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板上。

HRF对反应性溶血作用的严格的种属限制性。

如经抗HPF抗体处理的人红细胞对人C8、C9的反应性溶血作用敏感性增高，而对8种动物来源的C8、C9的反应性溶血作用则不敏感。

体外试验表明，HRF能抑制C9与C8的结合及C9聚合，从而阻止MAC插入自身细胞的膜脂质双层及细胞溶解。

HRF可能还与淋巴细胞杀（C9RP）介导的人大颗粒淋巴对羊红细胞和PNH患者红细胞的ADCC作用。

关于上述11种补体调节分子的特性及生物学活性见表5-2表5-2　补体调节分子的特性及生物学活性调节分子分子量（kDa）（分子特征）血清浓度（μg/ml）或细胞分布能特异性相互作用的分子生物学活性血清蛋白：C1INH104200C1r,C1s与C1r和C1s共价结合使C1失活；（serpin）与C1结合阻止其自发激活：抑制激肽释放酶、纤溶酶及凝血因子Ⅻa、ⅪaC4bp550（12个SCR）250C4b抑制CP中的C3转化酶形成；加速CP中的C3、C5转化酶衰变；作为I因子裂解C4b的辅助因子H因子155（20个SCR）480C3b作为I因子裂解C3b的辅助因子；加速AP中的C3转化酶衰变I因子8835C4b,C3b在辅助因子协同下，裂解C4b和C3bAI31（羧肽酶N）35C3a,C4a，C5a水解C末端精氨酸残基，灭活过敏毒素S蛋白83（Vitronectin）505C 5b～7与C 5b～7结合形成SC5b～7，使之失去膜结合活性SP40/4080（异二聚体）50C5b～9调控MAC的组装；保护精子活性膜蛋白分子：MCP（CD46）40～70（4个SCR，GPI锚）除红细胞外的血细胞、上皮细胞、内皮细胞C3b,C3b作为I因子裂解C3b和C4b的辅助因子DAF（CD55）70（4个SCR，GPI锚）绝大多数血细胞、内皮细胞、粘膜上皮细胞C 4b2a,C 3bBb抑制C3转酶形成　促进CP和AP中的C3转化酶衰变HRF（C8bp）65（GPI锚）红细胞、PMN、单核细胞、淋巴细胞、血小板C8、C9抑制C9与C8结合及C9聚合；阻止MAC插入自身细胞膜CD59（MIRL）18～20（GPI锚）红细胞、PMN、淋巴细胞、血小板C7，C8，C9通过与C7、C8或C9结合而阻止MAC的组装，防止MAC溶解同种或自身细胞第三节　补体受体的结构及功能1930年Duke和Wallace发现，被补体调理的结合到灵长类红细胞膜上的锥虫可产生免疫粘附现象。

其后Nelson(1953)报道，与红细胞或中性粒细胞的免疫粘附只需要激活C3，而不需要激活具有溶解活性的补体末端成分，并将红细胞和中性粒细胞上具有免疫粘附作用的结构称为CR1。

以后又相继发现了另外4种C3受体，即CR2（1973）、CR3（1979）、CR4（1984）和CR5（1984）。

另外，还有4种补体受体则是根据它们的补体配体特异性而命名的，即C1q受体（C1q-R.

1975）.

C5a的受体（C5a-R,1978）、C3a的受体（C3a-R，1979）和H因子的受体（fH-R,1980）等。

目前认为，补体受体是细胞表面的重要膜结构。

补体系统激活的级联反应产生的多种生物学效应，诸如调理促吞噬作用、免疫调控作用、粘附作用、清除IC及炎症作用等，都是通过补受体而介导的。

各种补体受体的细胞分布不尽相同，但其主要作用不外是识别配体、传导信号和诱导细胞应答等。

一、C1q受体应用C1q-琼脂糖亲和层析由类淋巴母细胞和髓样细胞膜分离的C1q受体（C1q-R）为一种类似65kDa的糖蛋白，具有非共价结合的蛋白聚糖成分。

也可能还有CD43参与，从而构成一个多单位的糖蛋白复合体。

由于各种细胞上表达的C1q-R具有类似的结合亲和力和与抗游离C1q抗体有共同的反应性，表明不同细胞上表达的C1q-R结构类似。

C1q-R的某些肽段含有与RO/SSA（一种核糖核蛋白自身抗原）、舒网素、小鼠B50黑素瘤抗原、大鼠425蛋白等相似的序列，表明它们属于同一蛋白超家族。

表达C1q-R的细胞类型B细胞及其母细胞株、NK细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞及血小板等。

最近报道，外周血T细胞及Molt 4 T淋巴细胞株也表达C1q-R。

C1q-R的天然配体为C1q，C1q与C1q-R的相互作用具有特异性、可饱和性、可逆性及亲和性等特点。

由于单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC）结合的C1q相结合。

C1q-R的功能主要有两方面：（1）免疫调节作用：C1q-R具有多种免疫增进作用，如促进B细胞产生Ig，促进吞噬细胞的ADCC效应及对IgC或C3bn/C4b包被颗粒的吞噬作用。

通过鲁米诺化学发光法和检测磷酸已糖旁路的活化表明，刺激中性粒细胞的C1q-R可激发呼吸爆发，刺激内皮细胞的氧化代谢，促进IC的沉积与清除等。

（2）调节血小板的功能：已证明游离的C1q与血小板上C1q-R相互作用可抑制胶原诱导的血小板聚集与释放反应，而结合于IC上成簇的C1q则可模拟胶原的作用，诱导血小板聚集和释放5-HT。

此外，C1q-R与其配体的相互作用，还可刺激成纤维细胞趋化、DNA合成导致其增生。

因此认为，在损伤愈合和组织再生中，C1q-R也可能起着重要作用。

C1q-R复合体中的CD43可能起传导信号的作用。

在促进过氧化物产生、增强吞噬作用和对不易吞噬的微生物的细胞毒作用中，C1q与中性粒细胞、单核-巨噬细胞和嗜酸性粒细胞上的FcR也可协同而发挥作用。

二、I型补体受体（CD35）I型补体受体（CR1、C3b/C受体，又称CD35）　为单链穿膜糖蛋白，分子量160-260kDa。

CRI有四种同种异型，其分子量与基因频率分别为，A：190kDa（0.

83）、B：220kDa(0.

16)、C：160kDa（0.

01）和D：260kDa（0.

002），但它们的功能相同。

CR1广泛分布于红细胞、粒细胞、单核细胞、肥大细胞、滤泡树突状细胞、肾小球足突细胞、B细胞及部分CD4+T细胞。

CR1的配体为C3b/C4b（高亲和力）及C3bi/C3c（低亲和力）。

其主要功能有：（1）作为调理素受体，增强吞噬细胞对C3b/C4b包被颗粒及微生物的吞噬作用，以及对较小IC的内吞；（2）为I因子的辅助因子之一，协同I因子裂解C3b和C4b，抑制C3转化酶与C5转化酶的活性并促使其降解；（3）通过红细胞的CR1运送IC至肝脏等处经I因子裂解C3b，使IC与红细胞解离，再被单核细胞所清除；（4）为B细胞激活的调节剂。

当CR1被含多个配体的IC交联时可激活B细胞，反之则产生抑制效应。

并发现C1q-R与CR1在激活B细胞产生Ig的过程中有协同作用。

有人认为CR1可通过将带有C3b或C3bi的抗原附着于B细胞表面而促进对抗原的识别。

此外，CR还有促进NK细胞杀伤结合CR1（sCR1），存在于血浆中，正常值为13-81ng/ml。

关于sCR1的来源，发现体外培养的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞上清中有sCR1；将人的外周血白细胞移入严重免疫缺陷（SCID）小鼠体内后在其血清中也可检出sCR1，表明转移的白细胞可以合成sCR1。

另外，通过以sCR1cDNA转染的COS细胞既可表达膜CR1，也可分泌sCR1，且与膜sCR1的分子量相同，说明sCR1由细胞分泌产生。

血液中sCR1的水平与某此疾病具有一定的关联。

发现sCR1水平升高与机体重要脏器的功能损害相平行，如晚期肾功衰竭和肝硬化的病人血液中sCR1的水平明显高于正常人，但经肾移植或肝移植后sCR1的水平可明显下降，甚至可降至正常水平。

因此测定血中sCR1的水平对了解某些疾病的病情和判定治疗反应可能具有一定的意义。

sCR1的基因位于人的第1号染色体长臂32区，属于RCA家族中的成员。

经对CR1N端的cDNA分析表明，CR1多肽结构有3-5个连接的蛋白片段，它们的内部序列有高度的同源性，称为长同源重复序列（long homologous repeat,LHR）。

每个CR1的LHR在数目上的同种异型变异性，说明不同个体的CR1在大小有很大差别。

此外，每个LHR由7个SCR组成。

CR1最常见的形式有32个SCR，其中28个排列成4个LHR。

每一个LHR的第2个SCR内具有同C3b/C4b相结合的部位。

三、Ⅱ型补体受体（CD21）Ⅱ型补体受体（CR2）按白细胞分化抗原归类为CD21。

CD2为分子量140kDa的单链糖蛋白，主要分布于B细胞、单核细胞、某些T细胞、咽上皮细胞及淋巴结滤泡树突状细胞上。

其配体C3bg、C3d和C3bi中的C3d部分。

CR2也是EB病毒的受体，CR2与C3d结合的部位和同EB病毒结合的部位相距甚远。

另外，最近报道CR2还可与IFN-α结合。

CR2主要功能是对B细胞的分化、增殖、记忆和Ig产生起重要的调节作用。

如B细胞表面交联的C3d为B细胞由G1其进入到S期提供了活化信号，可取代单核因子的作用，而可溶性C3d则可通过与CR2结合而阻止B细胞化分。

带有C3片段的IC可经CR2定位于生发中心激活记忆性B细胞。

另外，多克隆和单克隆CR2的F（ab`）2片段、C3bg-琼脂糖和EB病毒都能通过与CR2结合而引起B细胞活化。

应用抗IgM抗体刺激B细胞可导致CR2磷酸化。

而EB病毒则可借CR2感染B细胞（感染性单核细胞增多）或使B细胞或上皮细胞恶性转化，引起伯基特淋巴瘤或鼻咽癌。

CR2的基因定位于人第1号染色体上的长臂32区，也属于RCA家族成员。

以cDNA探针的分子杂交研究表明，CR2与CR1的cDNA顺序有高度的同源性（包括20个氨基酸的信号肽、954个氨基酸的胞膜外区，24个氨基酸的穿膜区和34个氨基酸的胞浆区），以致CR1的一些cDNA探针，也可同CR2基因杂交。

氨基酸序列分析表明，CR2也具有与CR1同样类型的SCR（15～16个）。

四、Ⅲ型补体受体（CD11b/CD18）Ⅲ型补体受体（CR3）为由α、β两条肽链以非共价键结合而构成的异二聚体糖蛋白，分子量分别为165kDa和95kDa。

CR3属于粘附分子整合素（integrin）家族中的成员，与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和CR4的结构极为相似，三者的β链完全相同（命名为CD18），而α链则各不相同：LFA-1为CD11a、CR3为CD11b、CD4为CD11c，故CR3又称为CD11b/CD18分子。

CR3作为整合素家族中的成员，在炎症反应中可介导中性粒细胞粘附于内皮细胞。

在体外某些情况下，CR3还可表达能同胶原蛋白、ICAM-1和血纤维蛋白原相结合的部位。

经C5a刺激的吞噬细胞表达CR3和CR4可轻度增多，这有助于中性粒细胞粘附于血管内皮成为有粘附性细胞，由血管中游出至炎症部位。

感染部位的CR3可将吞噬细胞连接到带有C3bi和/或β葡聚糖或LPS的细菌或酵母菌上，促进吞噬作用和呼吸爆发。

另外，由于CR3最初是通过用Mac-1单克隆抗体的白细胞上发现的，因而也称其为Mac-1抗原。

CR3和CR4对固相的C3bi具有相似的结合特异性，二者均需要有二价的阳离子参与，并均可被EDTA所抑制。

与CD4不同的是，CR3还具有能与细菌LPS和酵母菌细胞壁上β葡聚糖相结合的部位，也需2价阳离子参与。

CR3分布于中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞和B细胞，其配体为C3bi。

CR3的主要生物学活性是细胞粘附作用。

它可促使效应细胞与靶细胞之间的密切接触增强吞噬作用，因而在抗感染免疫中具有重要作用。

CR3的缺陷可出现反复细菌性感染。

另外，CR3可能还是HIV-1感染细胞的入口之一，并可与β葡聚糖结合、激活补体，以及与大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、LPS及脂质A等结合。

因此，CR3似乎是一种可结合多种配体的分子。

CR3的α链和β链由不同染色体上的基因所编码。

合成后在细胞膜装配成完整的CR3。

遗传性CR3和CR4缺陷的病人，是因为编码它们共同β链的基因有缺陷，但在细胞浆中仍可检出正常α链的前体。

五、Ⅳ型补体受体Ⅳ型补体受体（CR4）、又称CD11c/CD18，或P150，95，也是由α、β两条肽链借非共价键而结合的异二聚体糖蛋白，α链的分子量为150kDa，β链与CD3的β甸相同为95kDa.

CR4主要分布于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板上，其配体为C3bi和C3bg。

CR4的功能是增强Fc受体介导的吞噬作用，但也可介导Fc受体非信赖性吞噬作用。

在组织巨噬细胞上CR4呈优势表达，而只表达少量的CR1和CR3。

吞噬细胞上表达的CR3和CR4分子，它们与细胞骨架的连接有别，这可调节两种受体介导颗粒附着与吞噬作用的能力。

由于CR3受细胞骨架连接的限制较小，因此CR3的游动性较CR4大。

这样便可使数量相对较少的CR3很快集聚在与C3bi包被颗粒相接触的部位，促使这些颗粒附着于巨噬细胞膜上。

通过CR3将C3bi包被的颗粒捕获在吞噬细胞膜表面后，此时游动性较小但数量较多的CR4便可与C3bi包被的颗粒结合并促进吞噬作用。

编码CR4α链和β链基因分别定于第16号和第21号染色体上。

经序列分析表明，CR4与CR3的α链有87%的同源性。

六、Ⅴ型补体受体Ⅴ型补体受体受体（CR5）中C3bi中的C3d部分、C3dg和C3d片段的特性受体，但只能与液相中的上述片段起反应。

CR5的生物学活性是通过125I标记的液相C3dg二聚体而被确定的。

未标记的C3bi、C3dg与C3d对125I标记的C3dg二聚体的结合有竞争性抑制作用，而C3b则无此作用。

曾认为中性粒细胞上的C3dg二聚体受体与该细胞上的红细胞-C3dg花环形成受体为同一受体，因此将其称为CR4。

后来研究表明，能形成花环的受体活性在几种特性上与C3dg二聚体受体不同，如CR4与固定的C3bi的结合可被EDTA阻断，面EDTA对C3dg二聚体的摄取则无影响。

因此将C3dg二聚体受体命名为CR5。

除中性粒细胞外，在血小板上也已鉴定有CR5的活性。

七、H因子受体本节暂缺，如果您能帮助寻找，请与管理员联系，谢谢。

八、C3a、C4a和C5a受体本节暂缺，如果您能帮助寻找，请与管理员联系，谢谢。

第四节　补体的结构及遗传学特征近年来，补体的分子生物学进展迅猛，对补体系统的活化机理和功能得到了分子水平的解释。

各种补体分子的cDNA已克隆成功，绝大多数补体蛋白的基因在染色体上的定位已被确定，并通过对它们的核苷酸序列和氨基酸序列的分析，发现许多补体蛋白的基因在染色体上相连锁，在结构上具有共同性。

一、补体蛋白结构的共同性通过对补体系统的蛋白结构进一步探查，表现了一些颇具特色的结构功能域（module），并根据它们在氨基酸序列上的同源性，将它们归为几个不同的蛋白家族。

同一家族中的各个成员通常具有相类似的结构和功能。

此外，根据不同补体蛋白基因间的同源性，提示每个家族的成员可能是由一个共同的祖基因复制而来，出现结构上的多样性，进而使各种补体蛋白又具有各自特定的功能。

(一)C1q与其相关的分子C1q与其相关的分子：甘露糖结合蛋白（mannose-binding protein,MBP）、肺表面活性物质脱辅基蛋白A和D（surfactantprotein A and D,SP-A,SP-D）、类风湿因子（RF）和胶固素（conglutinin）等，为具有以胶原样蛋白和凝集素区结构为特征的一组蛋白。

因此有人将collagen与lectin两字缩合，归纳称为“collectin”（可暂译为胶凝素）。

这些相关分子均能以抗体依赖或非依赖的方式被激活，再激活补体系统，或具有结合C1q-R的能力，从而模拟和放大C1q的功能作用。

（二）丝氨酸蛋白酶补体分子在补体固有成分和调节蛋白中，共有6个丝氨酸蛋白酶（原）。

即：C1r、Cls、C2、B因子（Bf）、D因子和I因子。

它们除彼此在氨基酸序列上有同源性外，还与非补体性丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶和糜蛋白酶）高度同源。

但C2和Bf的催化部位比常见的丝氨酸蛋白酶约多210个氨基酸残基。

在6个补体性丝氨酸蛋白酶中，C1r和C1s，C2和Bf又具有更大的相似性。

C1r和C1s均为单链长形结构，两端呈球形似哑铃状，分子量均为85kDa。

二者除在C端有共同的丝氨酸蛋白酶结构功能域外，其N端有约450个氨基酸彼此同源。

均含有2个拷贝的SCR和1个拷贝的EGF前体结构功能域（图5-18）。

图5-18　4种丝氨酸蛋白酶补体蛋白的结构功能域C2和Bf均为单肽链糖蛋白，它们除在形成两条补体激活途径中和C3转化酶方面十分相似外，在合成部位、合成途径、分子大小、亚单位结构、半胱氨酸位置及数目，以及保守残基替代及活性部位等方面也有很大的相似性（表5-4）。

C2和Bf分子中相同的结构功能域是均有3个CSR、1个与von Willebrand因子（vWF）共同的氨基酸序列和1个丝氨酸蛋白酶结构功能域。

表5-4　C2与Bf的特性比较C2Bf分子量110kDa93kDaC2a:75kDaBb:63kDaC2b:35kDaBa:35kDa血清含量～15mg/L150～200mg/L相得益彰活性部位C端侧（C2a）C端侧（Bb）氨基酸723733C2a:509Bb:505C2b：234Ba:234电镜形态3个球状结构3个球状结构mRNA2.

9kb2.

6kb基因长度18kb6kb3个SCR1～65，66～127，128～1864～74,75～136,137～194形成的C3转化酶C42aC3bBb(三)末端补体分子末端补体分子C6，C7，C8和C9是构成膜攻击复合体（MAC）引起靶细胞溶解破坏的重要组成成分。

功能上的相似性反映了它们结构上的共同性。

均具有420kDa的I型凝血敏感蛋白重复序列（thrombospondin type Irepeat,TSP-1），而且与TSP-1特有的β片层、和β螺旋结构的立体配体也是类似的。

此种结构单位也存在于备解素（properdin）和疟原虫的羧箕末端。

除TSP-1外，它们还具有1个拷贝的低密度脂蛋白受体结构功能域（low density lipoprotein receptor module,LDL-R），1个表皮生长因子前体结构功能域（EGf precusor module）。

在肽链的中央还有1个半胱酸贫乏区与细胞毒性细胞和NK细胞释放的perforin的结构具有相似性（图5-19）。

其中C6和C7具有更大的同源性。

二者除上述的结构功能域外，在C端还存在着富含半胱氨酸的重复序列，即为2个CSR和2个与I因子重链中有一个区具有同源性的结构功能域（factor I module,FIM）。

二者的分子量也相近似，分别为128kDa和121kDa。

显著的差别仅仅是C6的N端多1个由59个氨基酸组成的TSP-1。

图5-19　末端补体分子的结构功能域（四）具有SCR的6种补体调节蛋白补体活化调节蛋白（requlatorof complement activation,RCA）包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP。

它们共同的结构特征是均具有多个类似的短同源重复序列（SCR）。

SCR也称Shushi单位。

一个SCR约由60-70个氨基酸残基所组成，大小为4.

5nm。

SCR之间有20-40%的同源性。

所有的SCR均具有固定的保守骨架序列（其中有4个半胱氨酸形成两个二硫键），并与脯氨酸、色氨酸、酪氨酸/丙氨酸、甘氨酸相维系而形成一独特的结构单位（图5-20）。

这一结构单位在CR1中有32个，CR2中有15-16个，H因子中有20个，C4b中有12个，DAF和MCP中各有4个，而且是构成这些补体蛋白肽甸的主要结构。

SCR在RCA中的功能是与C3、C4和C5结合，发挥其调节作用。

在前述的C1r、Cls、C2、Bf、C6和C7中也含有几种非补体性蛋白如IL-2R、β2糖蛋白1（β2-1）、内皮细胞-白细胞粘附分子-1（ELAM-1）、淋巴细胞的归位受体和凝血因子Ⅻ的b亚单位中也含有SCR，但其意义不详。

值得注意的是，牛痘病毒具有SCR的编码DNA，且与C4bp的SCR相类似，可逃避补体经典途径对其发挥作用。

图5-20　SCR的结构（模式图）注：（A）SCR结构；有44%的SCR是保守的，包括形成链内二硫键的4个半胱氨酸（B）具有重迭链内二硫键（……）的SCR此外，在补体的膜性调节分子中，DAF、MCP、C8bp和CD59四种分子者是以糖基磷酯酰肌醇锚（GPI）而固定在细胞膜上的。

锚的核心结构是：protein-CO-NH-CH2-PO4-6-man-α1,2-man-α1,6-man-α1,4-G1CN--α1,6MYO-inositol-1-PO4-Lipid。

此种结构还存在于多种非补体蛋白中，如碱性磷酸酶、乙酰胆碱酯酶、Thy-1及布氏锥虫的变异体表面糖蛋白等。

补体蛋白DAF、MCP、CD59和C8bp（HRF）可借助于这样的结构而使补体对自身细胞的损伤减至最小。

这就是近日逐渐阐明的补体同源限制性（homologous restriction）。

阵发性血红蛋白尿（PNH）之所以对补体攻击敏感，正是由于其红细胞膜上缺乏含有GPI锚的分子，因而使机体的正常同源限制性作用失去效能所致。

二、补体的遗传学特征补体的遗传学特征学特征表现为多种补体分子具有遗传的多态性在染色体上密切连锁的，形成不同的基因家族。

（一）补体的遗传多态性补体的遗传多态性（geneticpolymorphism）是指在同一集团中，两个或两个以上非连续性突变体或基因型（称型态），以极小的频率有规律地同时发生的现象。

补体成分的多态性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次发现的。

此后，已从基因型和表型水平获得有关不同种内补体缺陷与补体多态性的知识，并从四个水平研究了补体的多态性：①通过对血清中天然补体成分同种型的分析（表型水平）；②通过确定它们的亚单位组成（亚表型水平）；③通过建立群体遗传学和形式遗传学（即同种异型的频率和各个基因/等位基因的频率与分离）；④通过对它们DNA结构的定位和测序，提示限制性片段长度多态性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP）。

已发现许多补体分子具有多态性，其中以C2、Bf、C4、C3和C6最为显著（表5-5）。

（二）定位于第1号染色体长臂32区的RCA基因簇这一基因簇包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP的基因。

由于这一紧密连锁的基因簇调控着补体系统的活性，因此可以得出下面的结论：基因的连锁是维持密切相关功能的进化的现象。

变异体的罕见可能是进行选择的有利条件，或有时是一种致病的因子。

例如，所有罕见等位基因CR1※C的携带者，均均患SLE。

其他可能的关联尚待阐明。

（三）定位于第5号染色体上的MAC补体基因簇最近确定在5号染色体的短臂存在着补本末端成分C6、C7和C9的基因簇，并发现C6和C7的基因通常是紧密连锁着的，证据主要来自一个C6/C7联合缺陷的病例。

C6缺陷者与反复发作的脑膜炎奈瑟氏菌的感染有很强的相关性。

某些C7缺陷的个体也易感染奈瑟氏菌。

其余个体则是健康的。

惊奇的是所有C9缺陷的个体（1便除外）似乎都健康。

这些现象说明，在MAC补体分子中，包括定位于其他染色体的基因编码的C8在内，存在着某种程度的互补性。

即一种补体分子的缺陷，可补其他末端补体分子的功能所补偿。

C8的3个亚单位（α、β和γ）分别为第1号染色体上的C8A、CIB基因和定位于第9号染色体长臂的基因C8G的产物。

表5-5　补体成分的多态性与染色体定位名　称等位基因总数补体缺陷染色体定位C1q-+1p34.

1～36.

1C1r,C1s>5+13p13C220部分6p21C4>30+6p21C3>30+19C52+9q32C6>20+5pC720Thymopoietin Ⅱ495.

6（部分纯化）MB35353.

8Thymosin α52.

2注：部分引自Millington和Buckingham(1992)（1）thymosin V:促进ACTH、β-END及GC的分泌，Thymosin V的效应可能不是直接作用于肾上腺皮质，而是以Ca2+依赖方式刺激ACTH及β-END的释放，可强CRH促进ACTH分泌的活性，增加GH及PRL的分泌。

thymosin V还可调节大鼠卵巢颗粒合成类固醇激素及分泌IL-6。

（2）thymolymphotropin：刺激大鼠PRL及皮质酮的分泌。

（3）thymulin:对大鼠皮质酮的基础分沁无刺激作用，同样thymosin α1，thymosin β4也不影响ACTH的释放。

MB35在离体条件下可有效地刺激GH及PRL分泌。

（4）thymosin β4:促进内侧基底部下丘脑释放GnRH，向脑室内注入thymosinβ4后，LH分泌增加。

（5）胸腺提取物及胸细胞培养液中均含有活性成分，可降低或抑制孕酮、E2及睾酮的合成，减少HCG分泌，降低性腺机能。

该活性成分的化海陆空结构尚不清楚。

（6）thymopoietin：可直接结合于神经肌肉接头处的N受体，并可与α银环蛇毒竞争N受体。

提示胸腺功能亢进时通过此途径能改变神经肌肉接头的传递，与重症肌无力发生有关。

胸腺肽众多的对神经内分泌调节功能表明，胸腺不仅是中枢淋巴器官，还是一内分泌腺体，胸腺与神经内分泌系统间有双向影响和联系。

四、免疫功能在神经及内分泌组织中的体现（一）中枢神经系统（CNS）1.

脑是免疫效应器官　既往认为脑是免疫特许器官，表现为：①脑内移植物存活时间长、存活率较高，且免疫排斥反应较弱；②中枢神经系统损伤后，较少出现中笥粒细胞浸润；③存在血脑屏障及血脑疹液屏障；④脑内无明显的淋巴引流，仅在某些条件下借动静脉血管周围间隙（Virchow-Robin space）完成淋巴引流。

然而，近年发现，神经胶质细胞可视为脑内免疫细胞并行使一定的免疫功能。

另外，某引起中枢神经部位如终纹血管器（OVLT）、最后区（area postrema）、正中隆起及弓状核等均缺乏血脑屏障，由此免疫系统的信息分子如IL-1等可影响中枢部位，且Ig可进入脑脊液中。

这些事实表明中枢神经系统也是免疫效应部位。

2.

胶质细胞可视为脑内特化的免疫细胞　对神经胶质细胞免疫学的研究已取得较大进展。

脑体积中的一半为神经胶质，胶质细胞的数目为神经元数目的十倍，其中星形细胞是主要的胶质细胞成分。

其它的胶质细胞包括少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞。

外周神经中的雪旺氏细胞亦属于此类细胞。

（1）星形胶质细胞：星形胶质细胞具有支持、营养神经细胞，维持细胞外液离子平衡，调控神经递质的循环，构成血脑屏障及合成NGF和a Ⅱ等神经活性物质的功能，并且有一定的吞噬能力。

已发现星形胶质细胞具有多种生物活性物质的受体。

星形胶质细胞的表面标记和功能可受到以下因素的影响：①与LFA-1及ICAM-1等免疫粘附分子有关的细胞接触及粘附；②活化的T淋巴细胞、Mφ及星形胶质细胞释放的多种细胞因子：③抗原抗体复合物刺激。

在这些因素作用下，星形细胞表现出如下重要功能：①分泌众多活性成分：IL-6、IL-1、IL-3、TNF-α、LT、bFGF、TGF-β1、C3、备解素B、SP、TX2、LTB4、LTC4、PGE2、IL-8、MCAF等。

这些成分为免疫介质或炎症介质，可参与脑内的免疫生理及病理反应。

②表达 MHC-I类及Ⅱ类分子，从而具有抗原提呈功能。

③表达ICAM-1、fibronectin、laminin和N-CAM等，参与T细胞的激活和抗原递呈。

④星形细胞增殖加速与脑受损后的瘢痕形成及MS的硬化斑均有密切的关系。

以上事实说明，星形细胞可视为脑内的免疫辅助细胞，介导中枢神经系统内部的神经、免疫内分泌相互联系。

（2）小胶质细胞：现已证明，脑内的小胶质细胞是由骨髓单核细胞系来源并迁入和定居于中枢神经系统的。

与外周组织中的Mφ类似，小胶质细胞表面的CR3受体和Fc受体，并表达低水平的CD4抗原、MHc Ⅱ类抗原、转铁蛋白受体和B细胞共同抗原。

上胶质细胞具有多方面免疫相关功能，参与神经系统的发育和重塑，调节神经递质的合成和分解代谢，促进脂类的代谢，参与炎症及修复以及介导免疫反应。

①分泌细胞因子及其它活性成分，如IL-6、IL-1β、M-CSF、TNF-α、PG和载脂蛋白E等。

②在M-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IL-1等细胞因子作用下，可发生增殖反应或获得APC功能，超氧离子和NO生成及IIL-6等分泌增加，而IL-4可降低NO生成。

③由于小胶质细胞表达CD4，故与HIV的脑内感染有一定联系。

④具有吞噬能力，并在一定条件下引起神经元损伤，其机制与超氧离子及NO生成有关。

⑤当MHC-Ⅱ类分子表达时获得抗原提呈功能。

如在巴金森氏病及老年性痴呆症的病灶中有HLA-DR阳性小胶质细胞的分布。

3.

脑内免疫反应的特点　脑内不但有星形细胞和小胶质细胞等免疫辅助细胞，还存在内源性抗炎机制。

因此，中枢神经系统一方面不是完全的免疫特许部位，另一方面脑内的免疫反应经常受抑制或下行性调节。

（二）外周神经系统交感神经节中的肾上腺素能神经元在交感神节去传入后或离体培养时，胞体中SP及编码SP的PPt mRNA含量增多，且神经元的表型由肾上腺素能渐转变成胆碱能，即ChAT表达增加。

IL-1对交感神经，雪旺氏细胞等有多方面的调节作用。

（1）IL-1引起SP及PPT mRNA在交感节神经元中表达增加，并促进ChAT的合成，此作用可被IL-1McAb及IL-1ra所特导性阻断。

（2）培养的交感神经节中有IL-1及其mRNA的表达，且LPS可显着增加IL-1及mRNA的含量，IL-1ra可抑制低水平的SP表达。

（3）LIF可能由神经节中的雪旺氏细胞或成纤维细胞合成，可促进交感神经元表达SP及Ach。

IL-1可诱导LIF mRNA的增加，此过程可被GC抑制。

LIF的作用可被去极化刺激（如给予高钾或藜芦素）所阻断。

（4）IL-1可刺激雪旺氏细胞的增殖，而此种胶质细胞的增多将影响外周神经受损后的修复。

（三）垂体前叶垂体前叶既是神经内分泌枢纽腺体，也可视为神经免疫内分泌的中心器官。

免疫机能在垂体前叶与免疫功能的联系可涉及如下方面。

（1）垂体前叶分泌的GH及PRL具有正性免疫调控效应，而ACTH及suppressin对免疫的影响是抑制性的。

（2）垂体前叶可分泌IL-6、LIF、TGF-β、IL-2等细胞因子，在某些刺激条件下上述细胞因子分泌增加。

（3）垂体前叶中的FSC细胞可表达MHCⅡ类分子，并具有多种免疫标志分子，FSC是垂体前叶中IL-6的主要来源。

另外，IFN-γ对垂体前叶激素LH分泌的抑制作用需由FSC细胞介导。

（4）垂体前叶有SP肽能神经纤维分布，且腺细胞中也有SP的存在。

SP具有多种免疫调节作用，在垂体培养条件下，SP可刺激FSC细胞的增殖，刺激IL-6的释放。

（5）下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激素以及垂体的外周靶腺派往素均具有程度、性质不等的免疫调制效应，以下丘脑垂体前叶为中心，形成神经免疫内分泌调控网络。

（6）各种细胞因子及胸腺激素也影响或调控垂体前叶激素的分泌。

（四）胎盘胎盘可能为一种神经内分泌器官，含有多种神经肽和神经递质，并还可生成许多细胞因子。

受精卵的植入及胚胎的顺利发育而不被母体排斥涉及局部的免疫抑制。

孕激素具有较强的免疫抑制效应，雌激素可促进具有免疫抑制作用α2微球蛋白的合成。

孕酮及雌激素的作用为间接性的，有促进蜕膜化并维持滋养层细胞功能的活性，而蜕膜和滋养层细胞间的联系将利于胎盘募集一种非T细胞的抑制性小淋巴细胞，进而引起局部免疫抑制，以保护胚胎不被排斥。

缺乏此类抑制性细胞将导致小鼠胚胎的吸收和细胞毒性细胞的浸润。

第五节　神经免疫内分泌调节环路各种生物活性物质对神经、免疫、内分泌三大系统的作用不是独立进行的，整体条件下基本是以较完整的环路为单位，构成复杂的网络。

这些环路的工作方式是正反馈和负反馈，有调节精确、放大效应、整合效应、自限性及级联反应等特点。

以下例举几种典型的神经内分泌免疫调节环路。

（一）下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与Mo-Mφ环路（HPA-Mo/Mφ）此环路的中心成分为CRH-ACTH-GC-IL-1。

具体环节如下：（1）下丘脑的CRH促进垂体前叶释放ACTH，后者刺激GC大量分泌，引起血中GC浓度升高。

（2）ACTH及GC可分别抑制Mo-Mφ的功能，减少IL-1的生成。

（3）受刺激后活化的Mo-Mφ生成IL-1增加，而IL-1则作用于下丘脑促进CRH释放，作用于垂体前叶诱导ACTH的分泌，也有报导IL-1直接刺激肾上腺皮质分泌GC。

（4）ACTH有GC限制IL-1的进一步生成，且ACTH前体POMC还可裂解释放α-MSH，而α-MSH可在中枢水平对抗IL-1对CRH分泌的刺激效应。

见图10-5。

图10-5 HPA与Mo-Mφ轴系注：+兴奋 -抑制（二）下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与胸膛环路此环路有如下环节：（1）HPA轴中ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，包括细胞增殖及胸膛激素分泌。

（2）胸腺激素中thymosin α1及thymulin等都能刺激ACTH的分泌。

（3）胸腺中含CRH受体并可合成CRH，而CRH对胸腺的某些功能有刺激效应。

见图10-6。

图10-6 HPA与胸腺轴系（三）下丘脑-垂体前叶与胸腺环路（1）下丘脑分泌GHRH、PRF和TRH，作用于垂体前叶，刺激GH和PRL的分泌。

（2）GH和PRL影响胸腺的发育、细胞的功能及激素的合成，胸腺中可合成GH、PRL。

（3）胸腺肽可刺激GH及PRL从垂体前叶释放。

（四）下丘脑-垂体前叶-性腺轴系与胸腺环路（1）LHRH刺激垂体前叶释放LH/FSH，二者引起性腺分泌雄激素、雌激素及孕激素。

（2）这些类固醇激素对胸腺功能有较强的抑制性效应，如使胸腺体积减少、细胞数目减少、细胞免疫功能障碍等。

（3）胸腺肽中thymosin β4可在离体条件下刺激下丘脑释放LHRH。

（4）胸腺还可分泌一种蛋白成分，强有力地抑制性腺分泌性激素。

（5）LHRH也可由胸遥小皮细胞合成。

（6）卵巢中有thymosin原的存在。

图10-7 下丘脑-垂体前体与胸腺环路图10-8 HPG与胸腺的联系神经、免疫和内分泌系统间有经常性的信息往返交流，此种联系对各系统的生理功能是必不可少的。

由于三大系统均共享各种生物活性物质，如GH和PRL既是神经内分泌激素，也可视为免疫因子，而IL-1或IL-2也可称做神经介质或神经派往素亦不为过。

因此，众多信息分子的原有命名已不足以恰当概括其多重活性。

免疫系统可感觉机体内环境的理化和生物性改变，同时还可能具备对感受的信息进行加工、处理、存贮及整合等功能，这引起特点与神经系统有一定的相似性。

免疫功能的执行服从于整体需求，如在应激条件下，免疫系统活动减弱，以保证机体充分应付与生存悠关的体内外各种条件改变。

再如妊娠时，保持胎盘的免疫抑制状态，有利于胚胎的顺利发育。

已在众多疾病的病理及病理生理过程中，找到神经免疫内分泌交互作用的证据。

相信随着研究的深入，必将提示更多疾病与神经免疫内分泌网络的联系，从而为临床的诊治提供新的思路、手段和药物。

神经免疫内分泌学的研究也将有助于提示脑的奥秘。

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发布时间：2025-07-31 12:00:08
来源：中医文献网
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