对现代中药研究开发的几点看法

我国自从药品管理法颁布以来，审批的中药新药已不少，有许多确有疗效的新药已广泛地应用于临床，为人民的健康事业做出了不可磨灭的贡献。随着中国对外开放的不断深入，药品高附加值的利润，致使我国百业从药，鱼目混..

我国自从药品管理法颁布以来，审批的中药新药已不少，有许多确有疗效的新药已广泛地应用于临床，为人民的健康事业做出了不可磨灭的贡献。随着中国对外开放的不断深入，药品高附加值的利润，致使我国百业从药，鱼目混珠。在国际“草药热”的大趋势下，世界各国，特别是美国FDA(食品和药品管理局)对草药将进行立法，把草药作为治疗药物纳入医疗保险而不再是仅作为营养补剂和替代药物，无疑给“草药热”添了把火。为此，我国在“九五”科技攻关计划、攀登计划、“973”计划中都对中药的研究开发的方方面面进行了大力支持。特别是“九五”计划的重点项目——高效优质的复方药物的研究开发，选中了6复方进行中药国际化的示范性研究，以期通过它们的研究开发，找到一个现代中药研究开发的模式或样板，推进我国的中药研究开发与世界接轨。

结合自己在中药复方研制工作中的一点体会，参照美国FDA的植物药草案(未公布)、WHO、法国、德国等对植物药的要求，及我国的新药审批要求，谈谈自己的一些不成熟看法仅供参考。

1　我国审批要求与其它国家相比有不足之处

1.1　药材原料的来源

我国的中药材市场十分混乱，伪劣药材充斥市场。许多药厂为了降低生产成本，一味地购买价格低廉的药材进行生产投料。众所周知，中药材的质量取决于生长条件(如阳光、灌溉、施肥、土质、地理环境，等等)，采收季节，加工方法等因素，因此，中药才有道地性的问题。虽然在我国许多品种已变野生为家种，但是药农的经验、种子的优劣等也将严重影响所产中药材的质量。

在国外，考虑到草药质量环境受因素影响极大，而采用大规模的种植基地。这样选择优良品种后的规模种植，定时采集，固定干燥加工方法等，既有利于工业化生产，又基本保证了药源质量的基本恒定。因此建议我国在新药审批中应规定：药源产地、产地的资源情况、供药人、供销合同、药材验收质量分析报告、产地种植资料(包括土质分析，杀虫剂应用，施肥等)、种植地的录象或照片等、采集部位及其要求、产

地加工资料(干燥方法、浸润条件、切制方法、饮片干燥方法)、贮藏条件、运输要求等。以便使质量不稳定、不可控的原料为质量相对稳定，相对可控的原料，保证下一步的GMP(优质的生产规范)生产的原料质量。

1.2　Ⅲ～Ⅴ类药的化学成分和有效成分可知率

我国新药审批对Ⅱ类中药新药的化学成分或有效成分的要求较高(Ⅰ类新药几乎与化学药无差别，在此不谈)，特别是对中药注射液的要求高。但对Ⅲ～Ⅴ类新药的要求太低，这使得一些中药新药几乎是低水平重复，这样的例子很多。

在中药新药的标准制定中，应严格按照新药的“八字”方针进行，即：“安全、有效、可控、稳定”。有人说：中药的化学成分复杂，复方的化学成分更复杂，没法控制……植物药复方不是没有可控的先例，在德国，是用各种单味药提取物进行配制的方法解决的；在日本，是合煎过程的GMP控制的，在FDA的植物草案中同时认可这两种方法的制作过程(只是药材严格控制加上全过程的GMP质量控制)。

那么如何建立中药复方这个复杂的混合物的质量控制呢?在德国采用有效成分的定量控制，如银杏提取物EGB761要求银杏总黄酮类≥24%，总银杏内酯类≥6%，再加上其它毒性成分、灰份、水分、重金属、杀虫剂残留、微生物等的限量进行控制，和指标性成分加指纹图谱的质量控制方法，如贯叶连翘(St.John’s Wort)，采用指示性成分金丝桃素类(Hypericins)≥0.3%，加上薄层色谱和高效液相色谱的指纹图谱进行控制。在美国、法国的要求也基本相似。因此建议：①把中药复方看作一个“药材”进行制备工艺的研究和设计。质量控制可采用“种植基地+固定采集时间、部位、加工方法+药材指纹图谱+主要化学成分含量测定”的方法控制各药材原料；制剂采用“多指标的定量测定+指纹图谱”的方法控制质量。②可以把复方看作各单味药有效部位(提取物)相加(新修订的新药规定中是允许的，但笔者认为其前提条件应是：合煎与各单味药单煎混合的药效相等+没有大量的新化学成分产生)，这样相当于若干个二类药的组合，能够满足可控稳定的要求。这样中药复方的药代动力学的研究也能够相对顺利地开展了，中药的控释制剂才有控释的根据。

这样，客观上要求必须使中药复方制剂的有效成分或化学成分达到基本明确或相对明确，或达到一定的可知率和可测率。

1.3　药效评价体系的国际认可

中药成药可以说是在中医理论指导下或中医临床经验的提示下，有目的的开发出的“异己”产物。一旦成为成药，就意味着在某种程度上可能违背中医传统的辨证施治理论。

那么，如何来对待这个矛盾呢?笔者认为：在中药新药开发的立题时，开始应注重过去的临床经验提示，从中研究和分析病症与现代医学适应症的相关性，从中医和现代医学两个方面来分析疾病的病因和病机，在考虑市场的需求因素后，确定该研究课题的开发方向，根据选题的临床适应症的定位，考虑病因和病机，参照新药审批的标准和国际公认的药理模型进行设计选题的具体研究。此时，中医理论降为次要考虑地位，要靠药效学的数据来说明该新药的有效性。有时，一个临床上很有效的处方，但其各种指标的药效强度并不理想，有人会说这是综合作用，等等，那么，综合作用如何评价呢?笔者认为：该问题的解决将为中药的药效评价和临床效果评价在国际上受到的不公正待遇得到一个答案。因为西方评价中药的有效性时，完全按照西药的方式和方法进行评价，这显然不合理，但是，要想说服对方放弃这个不公正的待遇，我们必须拿出根据让对方让步，否则，中药想进入美国是不可能的。关于这个问题的解决方法，笔者在“水闸门理论”假说中，提出了2个数学计算公式［1］……

这样，用现代医药学的实验数据来一步一步地揭示中医药理论的博大精深和科学的内涵，揭示疾病的发病机理和人体的内在联系……中医药理论才能得到真正的发展和螺旋式的提高，进而才有可能谈论中医药现代化。

1.4　GMP，GLP(优良的实验室规范)和GCP(优良的临床规范)问题

这几个问题在近年已成为热点话题，也是我国中药迈向现代化和国际化的重大举措。有关这个问题，只希望在实施中真正地按照要求去做，而不是走形式、走过场。只有真正地按照GLP进行安全性评价和GCP的临床评价，才能得到真正的安全、有效的新药，只有药厂的真正的GMP生产，药品的质量才能可控、稳定。中成药才能真正地被世界所接受和承认，才有可能实现中药现代化这个宏伟的目标。

2　中药研究应当注意的几个问题

2.1　中药古方、验方的筛选

中医药是个伟大的宝库，有数以万计的处方，但是里面有其精华也有糟泊，我们应当对其大力研究，迅速筛选，尽快以知识产权的方式把它们保护起来。为了加快国家对中药新药的研究、开发以及知识产权问题，国家应当投资和加大投资对中药古方、验方、药对的药效学筛选和研究。国家的中药筛选中心应当成为多中心分工负责、大网络统一协调、谁筛选谁受益的方式进行，最近科技部出台了《新药筛选知识产权分配草案》，相信会在新药的筛选中取得较大成果的。

2.2　中药复方有效成分的识别［2］

中药复方是个复杂的体系，那么如何来评价其有效性呢?如何来判定谁是其中的有效成分或哪些成分(我们称之为有效分子群)起主导作用呢?这些成分各自所起的作用大小如何?如何在复杂的体系中来判别出有效成分或有效分子群?这一系列方法学的基础研究问题的解决，将有利于加快中药现代化的进程，有利于深入探讨中医药理论的科学性，有利于以中药的研究方式来领导世界草药研究的方向。

2.3　中药复方药代动力学的研究

中药复方药代动力学的研究有赖于中药复方制剂化学成分的可知率和可测率，它的研究将有助于探讨中药理论的科学内涵，例如归经问题，有助于开发靶向制剂和控释制剂，降低中药可能的毒副作用，提高中药复方制剂的有效性，反过来，指导中医的用药，指导中药有效成分单体的复方用药。

2.4　从中药复方中开发新的先导化合物

在中药研究和中药复方研究中，我们不能忘记从中药或复方中寻找先导化合物的机会，如：青蒿素、靛玉红、联苯双酯等。对先导化合物进行系列结构修饰或改造，有可能发现新的化学药品，这一点许多从事合成药研究的人很清楚。需要强调的是：从中药或中药复方——这个临床已证明有效的“东西”中去寻找“谁”更有效，要比许多发达国家那样无目的的广筛发现新药的机率和机会大得多。

综上，只要我们抓住中医药这个宝库，利用现代科学技术的手段，多学科的有机配合和协调，我国的中药和化学药品的新药研究开发必将另辟蹊径，领导或在部分领域领导世界新药研究的方向。

王智民(中国中医研究院中药研究所，北京　100700)

肖诗鹰(科技部生命科学技术发展中心，北京　100089)

［参考文献］

［1］王智民，杜力军,毕开顺.中药新药学系列探讨——中药药效评价的“水闸门法”.北京:第四届中国新医药博士论坛.1999.

［2］王智民.现代中药的化学研究方法.中国中药杂志，2000，25(2)：70.