本报记者 朱国旺军事医学科学院生物工程研究所马清钧研究员等科研人员，历经近20年的研究，于本世纪初成功研制出了国家一类新药rBS-WC口服霍乱疫苗。这是拥有我国自主知识产权、世界上首个获准使用的肠溶胶囊剂型口..
本报记者 朱国旺
军事医学科学院生物工程研究所马清钧研究员等科研人员，历经近20年的研究，于本世纪初成功研制出了国家一类新药rBS-WC口服霍乱疫苗。这是拥有我国自主知识产权、世界上首个获准使用的肠溶胶囊剂型口服霍乱疫苗。这一疫苗在工艺、剂型、副反应率等方面均有新的创新和特色，优于国外同类疫苗，研究成果曾获全军重大科技成果奖和北京市科技进步一等奖等多项奖励。
口服霍乱疫苗有局部免疫优势
霍乱是一种威胁人类生存的烈性肠道传染病，是我国甲类传染病之一。自有历史记载以来，全球共有七次霍乱大流行，每次大流行都导致数十万乃至上百万人感染，成千上万人死亡。时至今日，霍乱仍在全球多个国家肆虐。
在1883年第五次全球性霍乱流行期间，德国医生罗伯特·科赫从霍乱患者的粪便中分离出霍乱病原体——霍乱弧菌，并提出了判断该病原体的科赫法则。这一系列的研究成果使他获得了1905年的诺贝尔奖。其后，人们发明了治疗霍乱的抗生素。随着现代医学的发展，霍乱的病死率得到了有效遏制。但目前霍乱弧菌已经对抗生素产生了很强的耐药性，再加上环境恶化、卫生设施落后、居住条件恶劣、营养不良等因素影响，霍乱的发病人数随后又呈上升趋势。
20世纪60年代，国际上曾研制出多种肠道外霍乱疫苗，但在使用中人们发现，这种免疫接种的副作用甚大，免疫保护率仅为50％～70％，而且有效预防期也只有短短的3～6个月。因此，世界卫生组织（WHO）生物标准化专家委员会决定于1999年起停止使用。
马清钧研究员说：“霍乱是一种肠道传染病，所以，能使肠道对霍乱产生局部免疫非常重要，而采用注射方法显然不可能引起肠道局部免疫。”
WHO称，从长远看，供水、卫生设施、食品安全以及社区对预防措施的认识方面的改善是预防霍乱和其他腹泻病的最佳手段。但是，经证实安全有效的口服霍乱疫苗最近已可供个人使用，在某些呈地方性流行以及流行的情况下应使用口服霍乱疫苗。
口服疫苗能诱导肠道产生抗体，而肠道又是抗击霍乱的前线。不仅如此，口服疫苗还能降低医疗成本，避免不必要的医疗伤害。因此，近年来口服霍乱疫苗取得了较大发展。
rBS－WC疫苗被WHO认可
在我国“七五”期间，马清钧和其他研究人员就对口服霍乱疫苗进行立项研究。针对减毒或灭毒疫苗存在的可能危害，马清钧决定采用基因工程方法进行基因重组，以获得霍乱疫苗。这一研究项目被列为国家“七五”攻关项目。
1987年，这一研究又获得国家“863”计划的基金资助，此后又连续获得3次“863”计划的资助。马清钧等研究人员率先采用基因工程技术，成功地构建了高效分泌表达毒素B亚单位的基因工程大肠杆菌（rBS），其结构、理化活性、免疫原性与天然的大肠杆菌毒素亚单位（BS）完全相同。随后，他们又很快研究出由rBS与杀死的霍乱弧菌O抗原及其他菌体抗原组构成的rBS－WC疫苗。
后来，马清钧和其他研究人员建立了中试基地，顺利地对rBS-WC疫苗进行了组构、工艺、动物免疫实验及生产工艺的研究。1989年，该疫苗被批准进行志愿者试验：“七五”、“八五”期间，他们先后进行了Ⅰ期24人、Ⅱ期369人的临床观察；“九五”期间，他们对该疫苗进行了Ⅲ期临床试验，并将试验人群扩大到6097人。试验结果表明，该疫苗具有很好的安全性和免疫原性，不仅可用于对霍乱的预防，而且对产毒性大肠杆菌引起的腹泻等也有保护作用。2000年6月，rBS－WC疫苗获得国家一类新药证书。
尽管在1999年，瑞典推出了口服水剂重组霍乱疫苗，比我国推出肠溶胶囊剂型rBS－WC疫苗早了一年。但我们的rBS－WC疫苗在组构、剂型、副反应、免疫后抗体阳转率、抗体滴度增长倍数及持续时间上，均优于国外的口服水剂霍乱疫苗。
目前，该疫苗已成为WHO正式推荐的3种口服霍乱疫苗之一，WHO对其的评价是：新一代霍乱疫苗中，只有rBS-WC疫苗在现场试验中显示了明确的保护作用。因而，对即刻有霍乱流行风险的人群，可考虑使用这种疫苗。与此同时，WHO也提到，目前可获得的口服霍乱疫苗表明了研发进展是令人鼓舞的，但是还须提高疫苗效果以保护那些最急需使用的人群，以预防各种流行性霍乱菌株的侵袭。可见，霍乱疫苗的研制仍有很大的发展前景。
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